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肺癌篇 零零零一 Checkmate026（BMS） 试验题目 Nivolumab作为一线治疗对比化疗用于一线治疗IV期或复发性PD-L1+非小细胞肺癌的开放标签、随机、III期临床试验（NCT02041533） 试验设计 试验人数：1325人 试验类型：随机、平行、开放性试验 开始时间：2014年3月25日 结束时间：2016年7月1日 试验方法 A组：Nivolumab受试者 B组：研究者选择的化疗 主要终点指标 无进展生存期（PFS） 入选人群 患者之前未接受过全身性治疗，而且经检测为PD-L1表达阳性（PD-L1≥ 5%）。 试验结果 nivolumab组在mPFS的主要终点上相比化疗组没有改善（4.2 vs 5.9个月)，中位OS分别为14.4和 13.2个月。 失败原因分析 ①PD-L1表达阳性（PD-L1≥ 5%）比例设置过低。在KEYNOTE-024研究中，默沙东公司以肿瘤细胞PD-L1表达不小于50%，试验结果为阳性。 ②研究者认为该项研究结果为阴性的主要原因可能在于随机的不平衡，例如纳武单抗治疗组中女性及PD-L1高表达人数少于化疗组，所以这两个亚组中，纳武单抗治疗的患者无进展生存期均不理想。 ③入组人群因素。CheckMate-026研究中，纳武单抗治疗组中有将近40%的患者既往接受过放疗，而KEYNOTE-024研究中，帕姆单抗治疗组既往接受放疗患者的比例则非常地有限。 零零零二 Checkmate451(BMS) 试验题目 Nivolumab单药, Nivolumab联合Ipilimumab，或安慰剂维持治疗完成铂类化疗后的广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）的临床研究（NCT02538666） 试验设计 试验人数：1327人 试验类型：随机、平行、设盲 开始时间：2015年9月30日 结束时间：2018年10月1日 试验方法 A组：Nivolumab单药治疗 B组：Nivolumab和ipilimumab联合治疗 C组：安慰剂 主要终点指标 总生存率（OS），时间范围：第一个受试者随机化后大约37个月 入选人群 ECOG评分≤1、一线铂类为基础化疗4周期后疾病进展或疾病稳定的ED-SCLC患者。 试验结果 纳武利尤单抗+伊匹单抗与安慰剂组相比并没有显着延长OS（HR，0.92; 95％CI 0.75~1.12; P = 0.3693）。纳武利尤单抗相比与安慰剂相比也未改善患者OS（HR，0.84; 95％CI 0.69~1.02）。纳武利尤单抗+伊匹单抗vs安慰剂PFS 风险比（HR）为0.72（0.60-0.87），纳武利尤单抗vs安慰剂PFS 风险比为0.67（0.56~0.81） 失败原因分析 ①SCLC非常难以治疗，从确诊时起，广泛期SCLC的5年存活率不足5%，5年存活率仅1%-2%。目前，SCLC的临床治疗上几乎没有取得有意义的进展。因此，临床终点指标的选择，HR比值的设置，以及入选人群都需要慎重。 ②接受联合免疫疗法或单独使用Opdivo的患者癌症进展需要更长的时间，这表示该联合治疗还是有希望的，尤其对免疫治疗有应答的患者来说，接下来的挑战仍是如何选择和识别能从免疫治疗中获益的患者。 零零零三 CheckMate331(BMS) 试验题目 Nivolumab对比化疗二线治疗复发性小细胞肺癌患者（SCLC）的疗效研究（NCT02481830） 试验设计 试验人数：803人 试验类型：随机、平行、开放性试验 开始时间：2015年8月28日 结束时间：2018年8月17日 试验方法 A组：Nivolumab静脉输注 B组：拓扑替康化疗 C组：Amrubicin化疗 主要终点指标 总生存期（OS），时间范围：约12个月。 入选人群 接受含铂化疗后病情进展的复发性SCLC患者。 试验结果 结果显示，与复发性SCLC二线标准护理疗法拓扑替康或氨柔比星化疗相比，Opdivo未能显著延长OS，没有达到研究的主要终点。该研究中Opdivo的安全性与以往涉及SCLC患者的单药研究中所观察到的一致。 失败原因分析 ① PD-L1阳性的受试者较少。相反，而在Keynote-158试验中， Keytruda更多是基于PD-L1阳性受试者数据。 ②治疗线数。罗氏的Tecentriq在Impower-133临床试验中取得了成功，该试验是用于早期SCLC的治疗（一线），虽然收效甚微（总生存期延长2个月），但取得成功。 零零零四 Impower-131（罗氏） 试验题目 Atezolizumab（阿特珠单抗）联合卡铂+紫杉醇或卡铂+ Nab-紫杉醇对比卡铂+ Nab-紫杉醇一线治疗IV期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的研究（NCT02367794） 试验设计 试验人数：1021人 试验类型：随机、平行、开放性试验 开始时间：2015年6月11日 结束时间：2018年10月3日 试验方法 A组：Atezolizumab +紫杉醇+卡铂 B组：Atezolizumab + Nab-紫杉醇+卡铂 C组：Nab-紫杉醇+卡铂 主要终点指标 l 无进展生存期（PFS），时间范围：首次受试者登记后约30个月 l 总体生存期（OS），时间范围：首次受试者注册后最多约39个月 入选人群 l 初治晚期期鳞状NSCLC 试验结果 与卡铂/紫杉醇或纳米紫杉醇相比，在此化疗基础上增加 atezolizumab一线治疗转移性肺鳞癌，PFS 得以延长。中位 PFS: 6.3 vs 5.6 月; HR: 0.71 (95% CI: 0.60-0.85; P = .0001)。 所有PD-L1亚组的 PFS 都有延长。高 PD-L1表达组获益最多 (中位 PFS: 10.1 vs 5.5 mos; HR: 0.44; 95% CI: 0.27-0.71)。 但两治疗组的 OS 没有明显差异。HR: 0.96 (95% CI: 0.78-1.18; P = .6931)。 失败原因分析 该项临床试验显示PFS获益，但总生存期未达终点，因此非严格意义的失败。但提示该疗法在一线鳞状NSCLC中优势可能不足。 零零零五 MYSTIC(阿斯利康) 试验题目 Durvalumab联合treelimumab或Durvalumab单药对比标准铂类化疗一线治疗晚期或转移性非小细胞肺癌的一项III期随机、开放标签、多中心、全球性的临床研究（NCT02453282） 试验设计 试验人数：1118人 试验类型：随机、平行、开放性试验 开始时间：2015年7月21日 结束时间：2018年10月4日 试验方法 A组：PD-L1单克隆抗体单药治疗 B组：PD-L1 + Tremelimumab联合治疗 C组：标准化疗治疗 主要终点指标 l durvalumab + tremelimumab联合治疗与标准化疗对比，主要终点指标为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），时间范围：3年 l durvalumab治疗与标准化疗对比，主要终点指标为总生存期（OS），时间范围：3年 入选人群 l 没有先前的化疗或任何其他全身治疗复发/转移性NSCLC。 试验结果 2018年11月在ESMO IO大会上MYSTIC研究公布了最终数据，与化疗相比，无论是Durvalumab 联合Tremelimumab，还是Durvalumab单药都不能改善OS。MYSTIC研究的联合主要研究终点，OS 11.9个月（联合）vs.12.9个月（化疗）。 但是，近期的亚组分析表明，MYSTIC研究亚组人群可能获益： ①Durvalumab单药vs化疗，PDL1≥25%人群生存期延长3.4个月，为16.3 vs 12.9个月。 ②按tTMB≥10mut/Mb及＜10mut/Mb分层组间比较分析：tTMB≥10的患者用Durvalumab及Durvalumab+treme的中位OS都优于化疗组（18.6m vs 16.6m vs 11.9m），而tTMB＜10的OS无差异。 ③ 按bTMB≥20mut/Mb及＜20mut/Mb分层组间对比：bTMB≥10的患者用Durvalumab药+treme的中位OS明显优于Durvalumab组及化疗组（21.9m vs 12.6m vs 10.0m），而bTMB＜20的OS无差异。 ③采用two-stage model（IPCW和RPSFT）对后续免疫治疗的影响进行校对后，结果显示Durvalumab vs化疗的中位OS从校对前的16.3m vs 12.9m拉开到16.2m vs 11.5m，HR由0.76变为0.66，P值也从0.036降到0.002，Durvalumab OS明显优于化疗。 失败原因分析 ①试验设计之初未做好分层分析。 ②试验为1线治疗，OS受到了后续免疫治疗的影响。 ③未设计好生物标志物的的界值。 零零零六 ARCTIC（阿斯利康） 试验题目 Durvalumab单药，或Durvalumab联合Tremelimumab，对比标准疗法三线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的全球临床研究（NCT02352948） 试验设计 试验人数：597人 试验类型：随机、平行、开放性试验 开始时间：2015年1月13日 结束时间：2018年2月9日 试验方法 子研究A：durvaluma单药VS研究者选择的标准疗法（长春瑞宾，吉西他滨和厄洛替尼）。受试者为PD-L1阳性肿瘤患者。 子研究B：durvalumab+ tremelimumab联合VS研究者选择的标准疗法（长春瑞宾，吉西他滨和厄洛替尼）。受试者为PD-L1阴性肿瘤患者。 主要终点指标 总生存期（OS），时间范围：约36个月. 无进展生存期（PFS），时间范围：约36个月 入选标准 l 之前接受过至少两种系统性治疗方案的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，排除EGFR/ALK突变。 试验结果 ①子研究A中，Durvalumab组及标准治疗组的中位OS分别为11.7和6.8个月（HR, 0.63; 95% CI, 0.42-0.93），中位PFS分别为3.8个月和2.2个月（HR, 0.71; 95% CI, 0.49-1.04），ORR方面，Durvalumab组和标准治疗组组分别为35.5%和12.5%。在后线治疗中，对于PDL1≥25%的患者，durvalumab的各方面获益都优于标准治疗。 ②子研究B中，Durvalumab 联合Tremelimumab组及SoC 组的中位OS分别为11.5 个月和8.7个月（HR, 0.80; 95% CI, 0.61-1.05）。中位PFS分别为3.5个月（HR, 0.77; 95% CI, 0.59-1.01）。ORR分别为14.9%和6.8%。联合使用未能延缓疾病进展，也未能延长患者的生命。 子研究B失败原因分析: Durvalumab 本身有疗效，而添加 Tremelimumab 后却没有疗效，有分析认为Tremelimumab实际上可能抵消了 Durvalumab可提供的疗效。 零零零七 Javelin Lung 2000（辉瑞） 试验题目 Avelumab对比多西紫杉醇二线治疗含铂方案治疗后进展的非小细胞肺癌的III期开放标签的多中心临床研究（NCT02395172） 试验设计 试验人数：792人 试验类型：随机、平行、开放性试验 开始时间：2015年3月24日 结束时间：2017年11月22日 试验方法 A组：Avelumab B组：多西紫杉醇 主要终点指标 总生存期（OS），时间范围：从随机化日期到数据截止日期的时间（评估为907天）。 入选人群 l IIIB/IV，含铂化疗治疗进展后的NSCLC。 试验结果 ①结果显示，PD-L1表达≥1%患者接受avelumab和多西他赛治疗的OS分别为11.4个月和10.3 个月（HR=0.90；96%CI：0.72~1.12；p=0.1627），研究未达到首要研究终点。 ②探索性分析表明avelumab治疗的PD-L1中高表达（≥50%和≥80%）患者的OS延长。在PD-L1表达≥80%的患者中，avelumab治疗的OS为17.1个月，显著优于化疗治疗的9.3个月（HR=0.59），PD-L1≥50%患者组也显示出同样趋势，OS分别为13.6个月和9.2个月（HR=0.67）。 失败原因分析: 失败原因分析: 对照组后续继续使用其他 PD-1/PD-L1 类药物,对总生存期（OS）有影响。病情恶化的患者继续使用其他PD-1/PD-L1 类药物，多西他赛组VS avelumab 治疗组: 26.4% vs 5.7%多西他赛组远多于avelumab。 若使用统计学分析删除后续治疗的影响，在 PD-L1 阳性的患者中，avelumab 相较于多西他赛能够降低 20% 的死亡风险（HR=0.80，95% CI 0.62–1.04），试验将能够达到其主要终点。 |
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