指南 ｜ ACMG致病性证据PM3标准更新

ClinGen 序列变异解读（SequenceVariant Interpretation）工作小组于今年5月2号更新了PM3适用标准。

PM3：对于隐性遗传基因，在患者中反式位置（in trans）检测到致病或可能致病变异。

（游侠补充，通俗点说就是在待评估位点的另一条同源染色体上检测到致病或可能致病变异，两个变异位点分别来自父母）

为了准确地评估与累加每个变异的致病性强度，工作小组制定了下面的打分表格：

举个例子：

在评估PAH基因NM_000277.3:c.1208C>T(p.Ala403Val)这个位点时，在一个患者的该位点的反式位置上检测到一个可能致病性变异c.1301C>A(p.Ala434Asp)，那么根据表1得1分，在另一个患者中的反式位置上检测到一个致病性变异c.331C>T (p.Arg111Ter)，那么根据表1再得1分，合计2分，根据下面的表2，可以由中等证据升级到强致病性证据（PM3_Strong）。

注意事项：

1. 人群频率：待评估位点和反式位置位点使用PM3时都需要符合PM2标准，关于PM2请参考昨天的文章讨论 ｜ ACMG致病性证据PM2阈值取多少为好。

2. 单体型（Phasing）：如果不能确定两个位点是顺式还是反式，那么至少有两个P/LP位点的证据级别才等于一个确定反式位置的P/LP；这里特别强调，如果先证者为两个位点，只检测了父母一方，父/母只携带了一个位点，而不是0个或2个位点，那么可以认为两个位点为反式；（这很好地解决了之前我们讨论的问题：不能获得父母样本时如何判断两个位点trans还是cis）

3. 分类：如果反式位置为意义不明变异（人群频率需符合PM2），则可以得0.25分，如果不能确定两个位点是顺式还是反式，另一个位点如果是致病性变异得0.5分，如果是可能致病变异得0.25分；为了避免循环计算证据，在各种情况下反式位置的致病性评估不能使用待分析位点的证据。

4. 纯合子：默认权重降至0.5分，因为罕见的纯合发生可能是由于父母近亲结婚。建议在所有纯合子病例中最多1.0分，以防止在没有额外数据的情况下对纯合子事件进行过度分类。

游侠感想：最新的致病性评级证据更加倾向于病例统计，如果变异在更多的案例中出现会提高证据级别，标准越细化，大家评估的位点更具重复性和统一性，但是从中我们也看到患者基因位点数据库的重要性，我们需要建立一个平台或期刊用于收集整理、发布已报道变异。