【综述】三尖瓣反流介入治疗的研究进展

本文刊于：中华心血管病杂志,2019,47(7): 577-580

作者：姚静 龚婵娟 孔祥清

单位：南京医科大学第一附属医院

摘要

中度以上三尖瓣反流在临床上常见，对患者的心功能状态及长期预后均有明显影响。孤立性三尖瓣反流外科干预风险大，术后复发率高。随着介入治疗技术的发展，近年来三尖瓣反流介入治疗受到关注，成为心脏瓣膜病治疗领域的研究热点和难点。本文就三尖瓣的解剖结构、评估方法及介入治疗的现状及研究进展进行综述。

三尖瓣反流（tricuspid regurgitation，TR）在临床上常见，美国一项纳入5 223名退伍军人的研究显示，中度以上TR的发病率为16%^[1]。目前尚无我国中度以上TR发病率的统计数据。TR根据病因可分为原发性和继发性。原发性TR约占25%，包括先天性三尖瓣病变（如Ebstein畸形）和获得性三尖瓣病变（如退行性疾病、感染性心内膜炎和类癌）。继发性TR在临床上更为常见，约占75%，可继发于左心瓣膜病、心力衰竭、肺动脉高压和心房颤动等。

TR患者早期可无症状，但随着三尖瓣环的逐渐扩大、右心室重构和右心衰竭的出现，患者可表现为水肿、腹胀和浆膜腔积液等，病情逐渐加重，生活质量下降。尽管中度以上TR患者可出现较明显的症状，生活质量下降，死亡率增加^[1,2]，但由于孤立性三尖瓣疾病患者外科手术后院内死亡率为2.0%~9.8%^[3,4]，因此此类患者较少进行外科干预。此外，左心瓣膜病患者在外科手术后如果出现明显TR或原有TR明显加重，或TR患者在成形术或瓣膜置换术后复发，可能需要进行二次手术，而二次手术风险明显增大^[5]。近年来，TR介入治疗受到极大关注，成为心脏瓣膜病治疗领域的研究热点和难点。本文就三尖瓣的解剖结构、评估方法、外科及经皮介入治疗方面的现状及研究进展进行综述。轻度TR在正常人群的发病率高，一般预后好，不需要干预，本文如未特别注明，所述TR均为中度以上。

一、三尖瓣解剖结构

（一）正常三尖瓣解剖结构

与其他心脏瓣膜比较，三尖瓣具有以下特点：（1）瓣膜结构最复杂。其结构与二尖瓣相似（包括瓣叶、瓣环、腱索和乳头肌），但更为复杂，大部三尖瓣叶呈三叶式（包括前、隔和后叶，其中前叶最大，隔叶最小），一般可见3组乳头肌，其中隔叶的腱索可直接与室间隔相连，每个三尖瓣瓣叶分别与相应乳头肌相连（这一点不同于二尖瓣瓣叶）。（2）瓣膜面积最大。正常成年人三尖瓣口面积为7~9 cm²。（3）瓣膜的变异性最大。三尖瓣瓣叶的变异表现为二叶式、四叶式、五叶式和六叶式，乳头肌变异性也较大。（4）瓣环形状最不规则且最容易扩张。三尖瓣环近似扁椭圆形，与纤维环相延续部分的瓣环（隔叶附着处）稳定性较好，约占周长2/3的外侧瓣环部分缺乏固定组织，易扩张。（5）瓣膜离心尖部最近。（6）反流程度最容易受容量负荷的影响。

（二）继发性三尖瓣反流患者解剖结构的改变

继发性TR患者三尖瓣隔叶附着处的瓣环扩张不明显，主要表现为前、后叶附着处瓣环扩张，且后叶瓣环扩张更明显^[6]，导致瓣环形态变得更圆、更扁（最高点平面与最低点平面间的距离减小）^[7]。TR程度越重，则瓣环面积、右心房容积和右心室容积越大，瓣环形态越接近圆形^[8]。目前指南将轻或中度TR伴瓣环内径>40 mm（或21 mm/m²）作为左心瓣膜病外科治疗时对三尖瓣进行干预的适应证（推荐类别为Ⅱa类）^[9]。

二、三尖瓣结构及功能评估

超声心动图可以定性、定量和定位评估TR，在三尖瓣病变介入治疗的术前、术中和术后评估中有不可替代的作用。其定量评估参数主要包括瓣环直径、反流束面积、流颈宽度（VC）和有效反流口面积（EROA）等。与主动脉瓣和二尖瓣的介入治疗一样，CT在三尖瓣病变介入治疗前的评估中发挥重要作用，特别是行三尖瓣环成形的介入治疗。CT的缺点为辐射及对比剂对肾功能的影响。在三尖瓣病变介入治疗中，经食管超声心动图和X线透视起重要作用。此外，部分介入操作中，还会应用心腔内超声、冠状动脉造影和右心室造影等。

三、三尖瓣反流的外科治疗现状

外科治疗继发性TR方法包括三尖瓣成形术（置入或不置入三尖瓣成形环）和三尖瓣人工瓣膜置换术^[10]。前者包括改良Kay二瓣化法、De Vega成形术和置入三尖瓣成形环。三尖瓣成形术后急性期，明显TR的复发率为8%~15%^[5]。对于一些由于严重的三尖瓣环扩张、瓣叶脱垂或因之前的三尖瓣成形术失败而无法行三尖瓣成形的患者，可行三尖瓣人工瓣膜置换术，目前对生物瓣和机械瓣的选择存在争议^[11,12]。

尽管TR的患病率高，外科治疗效果确切，但是临床上实施三尖瓣外科手术却并不多，且在行三尖瓣外科手术的患者中，80%~90%需同时行左心瓣膜修复等手术^[3]。由于存在外科手术技巧、患者人群和年代的差异，接受外科手术的三尖瓣病变患者住院期间死亡率差异较大（2%~25%），其中孤立性TR术后住院期间死亡率可高达20%，其危险因素包括右心室扩张和右心功能下降^[3,13]。

四、TR的介入治疗

由于外科手术风险及术后复发率高，以及左心瓣膜病介入治疗技术发展，介入治疗TR已成为瓣膜介入治疗研究的热点。由于三尖瓣及瓣环具有特殊性，使其成为介入治疗的难点，主要表现在以下方面：（1）三尖瓣环非全程纤维组织，硬度及稳定性不如二尖瓣环；（2）三尖瓣环大，长期明显的三尖瓣反流多合并右心扩大，因此需要相对较大的装置，经皮置入难度增加；（3）右心腔是低压腔，装置置入后发生血栓的风险高于左心瓣膜装置；（4）右心室内腱索丰富，介入操作难度增加；（5）三尖瓣环与上、下腔静脉的角度较大，介入操作难度增加。

目前的TR介入治疗方法根据干预机制，可分为以下几类：（1）瓣环成形装置；（2）瓣叶对合装置；（3）腔静脉瓣装置；（4）可置入瓣叶。目前大部分技术尚处于临床试验的早期阶段。

（一）经皮三尖瓣环成形装置

1．Trialign装置：

该装置采用功能性二尖瓣反流治疗的设计思路，并参照外科Kay式手术方式，将三尖瓣后叶瓣环进行折叠，使三尖瓣呈二瓣化。该系统通过可操纵导管，经右颈静脉输送至三尖瓣环，在后叶瓣环处两端（隔叶-后叶联合、前叶-后叶联合）分别置入垫片，再用专用闭合装置将两处垫片收紧、折叠，使后叶闭合，必要时可在前叶瓣环处再加1对垫片，以保证疗效。

Hahn等^[14]的研究显示，Trialigh装置的置入成功率为100%；术后30 d随访，手术成功率为80%，患者三尖瓣环内径和TR有效反流口面积减小，左心室每搏量增大，纽约心脏协会（NYHA）心功能分级及明尼苏达心力衰竭量表评分改善，6 min步行距离增加。

2．TriCinch装置：

该装置包括不锈钢螺丝、自膨胀镍钛合金支架及连接二者的涤纶带。TriCinch装置经股静脉置入，先将螺丝置入三尖瓣前叶瓣环（右心房侧，靠近前叶-后叶联合处），通过涤纶带向下腔静脉拽拉锚定后的螺丝，以缩小三尖瓣环左右径，并通过下腔静脉的镍钛合金支架维持涤纶带张力。该装置保留了自体瓣膜及瓣下结构的解剖形态，且不影响可能进行的三尖瓣后续治疗^[15]。

PREVENT研究评估TriCinch装置治疗重度TR的可行性、安全性及操作方法，初步研究结果在2017年召开的伦敦瓣膜病介入治疗（PCR London Valves）会议上进行报道。结果显示，术中操作成功率为81%，其中94%的患者三尖瓣反流程度显著降低。

3．微创成形环装置：

该装置由低剖面多头螺母和可置入弹性纤维组成，其设计目的是减小瓣环内径及瓣膜反流程度。正在进行中的STTAR研究是在欧洲开展的多中心研究，评估该装置的安全性和可行性。目前已完成5例开胸途径的装置置入，术后即刻三尖瓣环面积减小，未发生仪器相关并发症，经皮介入方法置入该装置的临床研究也将开展^[16]。

4．Pledget辅助缝合三尖瓣成形环：

该装置通过可操纵导管，经静脉途径分别在三尖瓣前叶及隔叶瓣环处置入垫片。通过专用Cor-Knot闭合装置将两处垫片收紧，形成'双孔三尖瓣'，从而减小三尖瓣环面积，减轻三尖瓣反流。在2018年4月召开的心血管研究技术（cardiovascular research technologies，CRT）会议上，报道了首例应用该装置治疗TR的病例。

5．Cardioband成形环装置：

该装置是一种与外科成形环相似的装置，最先设计应用于二尖瓣反流的介入治疗。用于治疗三尖瓣的Cardioband系统经股静脉送入，通过约16个锚钉置入右心房侧的三尖瓣前、后叶瓣环以固定装置，然后通过收紧装置以缩小瓣环，减少TR程度。

TRI-REPAIR研究评估Cardioband成形环装置治疗重度TR的安全性及疗效，在2018年9月举行的经导管心血管治疗（transcatheter cardiovascular therapeutics，TCT）会议上公布了其进展。该研究入选30例TR患者，术后成功率为100%，术后1和6个月仍保持反流程度降低的效果，心功能分级和6 min步行距离均较术前改善。

6．Iris全环成形术环：

该装置是一个可调整位置的全环形成形环，可用于二尖瓣反流和TR的介入治疗。该成形环的置入不妨碍患者将来接受其他三尖瓣经皮介入治疗。为避免造成房室传导阻滞，在房室结处不置入螺丝。2例TR患者在二尖瓣位和三尖瓣位经开胸途径置入该装置，术后TR均消失，术后6个月患者二尖瓣反流和TR情况与术后相比无明显改变^[17]。

7．经右心房心包腔内三尖瓣环成形术：

该手术通过股静脉将输送装置送至右心房，穿刺右心耳后进入心包腔，经输送装置将套环送至心包腔，调整套环位置至房室环处，缩小套环以缩小三尖瓣环内径，最后用镍钛合金封堵器堵闭右心耳穿刺点。该手术目前还处于临床前研究阶段，目前仅有动物实验报道^[18]。美国国立卫生研究院和Cook Medical公司目前正在研发改良版经右心房心包腔内三尖瓣环成形术装置。

（二）经皮置入三尖瓣叶对合装置

1．MitraClip装置：

该装置是治疗器质性和功能性二尖瓣反流的装置，现也用于治疗TR。该装置通过对瓣叶缘对缘夹闭，人为造成双出口，减少瓣叶有效反流口面积，而减轻反流。目前报道其用于治疗TR的病例已超过650例^[16]。由于三尖瓣结构较复杂，部分患者需要置入2枚以上的装置，以保证疗效。临床研究显示，三尖瓣或二、三尖瓣同时置入MitralClip装置的成功率分别为91%和97%，术后TR程度至少下降1个级别，NYHA心功能分级及6 min步行距离改善^[19,20,21]。

2．Forma三尖瓣修补装置：

该装置通过在三尖瓣的反流口置入一球囊状垫环，为自体瓣膜提供对合缘。该装置是由聚碳酸酯-尿烷泡沫填充的球囊状垫环及1条与之相连可铆入右心室心尖部起到固定作用的轨道组成。一项在加拿大和瑞士开展的用Forma三尖瓣修补装置治疗TR的多中心研究显示，其操作成功率为89%，失败病例均由于右心室穿孔而需要行外科手术^[22]。

3．Pascal经导管三尖瓣修补系统：

该系统是将Forma三尖瓣修补装置和MitraClilp装置的设计理念结合起来的装置，由位于中心的直径约10 mm的球囊状垫环及位于两侧长约25 mm的侧翼组成，该装置可以根据需要调整位置。2018年，Fam等^[23]报道了首例应用Pascal经导管三尖瓣修补系统治疗TR的病例。

（三）经皮置入腔静脉装置

该治疗方法是在重度TR患者的下腔静脉或者上、下腔静脉置入瓣膜，以改善患者的右心衰竭症状。但这一方法可能导致右心房室化，而导致三尖瓣环的进一步扩大。目前该技术的应用装置主要有两种：一种是治疗主动脉瓣狭窄的球囊扩张瓣膜（如SAPIEN瓣膜）；另一种是专用于治疗TR的TricValve瓣膜，该瓣膜是由心包瓣和镍钛合金支架组成的自膨胀瓣膜^[24,25]。

在一项纳入25例患者的经皮置入腔静脉装置治疗重度TR的多中心临床研究中，使用了上述两种装置，其中前者大部分应用于下腔静脉置入，后者大部分应用于上、下腔静脉静脉置入^[26]。研究结果显示，装置的置入成功率为92%，术后患者心功能分级改善，术后30 d病死率为8%。

（四）经皮置入人工三尖瓣

1．NaviGate生物瓣：

该瓣膜是经导管置入的三尖瓣生物瓣。2017年4月，在克利夫兰医院进行了全球首例经颈静脉NaviGate生物瓣置入术，术后TR患者的症状明显改善^[27]。目前关于此装置可行性和有效的多中心研究方案正在进行，在2018年9月举行的TCT会议上公布了其进展，会议报道时该研究已完成26例TR患者的NaviGate生物瓣置入，手术成功率为100%，所有患者TR程度下降超过2个级别。

2．LUX-Valve瓣膜：

LUX-Valve瓣膜是用牛心包组织及镍支架制成的自膨胀生物瓣，通过开胸小切口经心房置入，该瓣膜由我国学者研发。2017年11月的TCT会议报道了该瓣膜的动物实验结果。该实验选用10只羊，均成功置入该瓣膜，一只死于出血，其余九只连续观察6个月，均成活，两只羊出现轻到中度的瓣周反流。

3．三尖瓣瓣中瓣和环中瓣置入术：

行三尖瓣成形术或三尖瓣生物瓣置换术的患者，随着时间的推移，成形的三尖瓣或三尖瓣生物瓣可能发生退变，TR的发生率和程度逐年增高。此类患者再次手术风险高、效果欠佳^[5]。对此类患者进行经皮瓣中瓣或环中瓣置入受到关注。Aboulhosn等^[28]近期发表了一项环中瓣置入研究，该研究纳入22例TR患者，其中20例患者成功置入环中瓣，所用的瓣膜为目前用于经皮主动脉瓣置入术的瓣膜。McElhinney等^[29]报道的三尖瓣瓣中瓣置入术临床研究纳入TR患者152例，术后30 d死亡患者5例，其中1例与手术相关，76%的患者心功能分级至少改善1级。Ruparelia等^[30]报道了在TR患者中使用Edwards SPIEN-3瓣膜的研究，据称该瓣膜使用更有弹性的导管，且瓣膜裙部封闭性更好，以减少瓣周漏。Sumski等^[31]报道了Melody瓣膜应用于三尖瓣、二尖瓣自体瓣膜介入治疗以及环中瓣和瓣中瓣置入术。

综上所述，主动脉瓣和二尖瓣治疗目前尚存在外科和介入治疗孰优孰劣的争论，而TR的介入治疗相对于外科治疗有一定的优势。目前TR介入治疗虽已应用于临床，但总体尚处于起步阶段，有待大规模临床研究以及相关指南明确其治疗时机选择及治疗流程。

参考文献（略）