【原】【衡道丨文汇】一例肺癌亚型「诊断秘笈」，您值得拥有！

CandyMint 2020-11-05

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今天的衡道病理文汇，是由南方医科大学南方医院病理科黎兵兵老师带来肺原发性肠型腺癌1例，和小衡一起读读吧。

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文丨南方医科大学南方医院病理科黎兵兵

在全球癌症死亡的原因中肺癌是主要原因，肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC，约85%）和小细胞肺癌（SCLC，约15%）^[1]。

肺原发性肠型腺癌（PAED）是一种罕见的肺腺癌类型，在组织形态学与肺转移性结直肠癌极为相似，在临床上诊断较为困难。因此，在诊断过程需结合免疫组织化学、影像学及临床相关病史等有助于明确诊断。现将收集到的1例结合临床病理特征及相关文献报道如下。

病例介绍

临床资料

患者，男性，61岁，因咳嗽半年余于我院治疗，无咳痰、咯血，无低热、盗汗、午后潮热等，既往史、个人史、家族史均未见特殊情况。外院CT示：1.右肺上叶软组织肿块，大小约5.0*4.3*4.0cm。双肺上叶及下叶背段多发肺大疱。

入院后完善相关检查，胸部正侧位X线：

右上肺占位，考虑周围型肺癌可能性大（图1-2）;
右肺门增大，建议进一步检查；癌胚抗原（CEA）升高、神经特异性烯醇化酶（NSE）正常。

图1：正位片：于右上肺野见一大小约4.3×4.0cm类圆形占位，部分边缘清，部分模糊。

图2：侧位片：于右肺上叶前段见一类圆形肿物。

大体检查

冰冻送检组织：（右上肺占位）灰红色破碎肺组织一块，大小约17.0*15.0*2.5cm，距带钉侧约4.5cm见一灰白灰褐色破碎肿物，大小约7.0*4.5*3.0cm（图3）。

图3：病理大体：切面见一灰白灰褐色不规则分叶状肿物紧邻肺被膜，大小约7.0*4.5*3.0cm，未见明确包膜，界限欠清，切面灰白灰褐色，质中。

冰冻诊断：（右上肺占位）浸润性腺癌。

光镜所见

（右上肺占位）肿瘤组织构成不规则腺管样结构或者乳头状结构，部分呈筛状结构，部分腺腔内见粉红色坏死样物及核碎片；肿瘤细胞呈高柱状、假复层排列，胞质丰富嗜酸性，胞核卵圆、空泡状，可见小核仁。（图4-7）

图4：×4，肿瘤组织呈腺管样或筛样结构，腺腔内见粉红色无结构物。

图5：×10，腺腔内见粉红色坏死物及核碎片。

图6：×10，部分肿瘤组织呈乳头状结构。

图7：×20，肿瘤细胞呈高柱状、假复层排列。

图8：×40，肿瘤细胞胞质丰富嗜酸性，胞核卵圆、空泡状，可见小核仁。

免疫组化

CK（+）、CK7（+）、CK5/6（-）、p40（-）、TTF-1（-）、Napsin-A（-）、Ki-67（+，60%）。

病理诊断结果

（右上肺占位）浸润性肺腺癌，肠型腺癌为主型（约占85%），少量微乳头型（约占10%）及腺泡型（约占5%）。

讨论

组织起源

1991年，Tsao^[2]等首次报道了1例原发性肠型肺腺癌，并指出起源于下呼吸道和胃肠道粘膜共同的干细胞。

临床特征

肺肠型腺癌多发生于中老年人^[3-6]，主要发生于右肺，尤其是右上肺^[6]。临床症状主要表现在呼吸系统，主要表现为如咳嗽、胸闷、气喘、痰中带血，部分患者伴胸背部的持续疼痛等^[1-3-5]。影像学无特殊表现主要表现为结节或者肿块影^[1-4-6-7]，当出现淋巴管浸润生长时表现为小叶间隔增厚^[6]。临床上排除肺水肿、肺部感染、肺间质性病变等引起的小叶间隔增厚时，当在CT表现上出现癌性淋巴管炎既表现为小叶间隔增厚时需要考虑肺癌淋巴管炎可能，但是不仅仅只有肺癌出现，在胃癌、食管癌，直肠癌、乳腺癌等也可以出现^[6]。

病理特点及诊断

肺肠型腺癌首次是由Tsao^[2]等报道的，它是一种罕见的浸润性肺腺癌。2011年国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）、美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）和欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）提出了国际多学科肺腺癌分类，新增了肠型腺癌这一亚型^[8]。在2015年第4版《WHO肺、胸膜、胸腺及心脏肿瘤分类》正式添加了肠型腺癌这一亚型^[1-9-11]。

肺原发性肠型（PAED）定义：

肿瘤组织中需要有大于50%肠型分化特征的细胞组成，并与结直肠癌相比，它们具有一些组织形态学（具有中心坏死的腺体模式）和免疫表型方面的相似性（至少表达一个肠型标记，如CK20、CDX-2、MUC-2）^{[3-5-9-12-14]}。

病理诊断的主要特点有以下几方面：

①病理大体：

肺肠型腺癌在大体标本中肿瘤为呈结节状或分叶状，大小不一，均无包膜，界限欠清，切面灰白或灰黄色，质中或偏硬，部分肿瘤伴坏死，部分可见脏层胸膜凹陷^[5]。

②组织形态：

肺肠型腺癌肿瘤组织呈不规则腺样或筛状，部分呈乳头状，少数呈实性巢团状，部分腺腔内可见粉尘样坏死物及核碎裂；肿瘤细胞呈高柱状、假复层排列，胞质丰富嗜酸性，胞核卵圆、深染或空泡状，可见小核仁，核分裂象易见^[4-5]。

③免疫组织化学：

在肺原发性肠型肺癌中，常表现为表达CK7、CDX-2，在肺腺癌的标记的抗体TTF-1、Napsin-A、CK7中，CK7的阳性率往往高于其他两种，而在结直肠腺癌的常用标记CDX-2、CK20、MUC-2、Villin中，肠型腺癌CDX-2的阳性率高于其他几种^{[4-6-12-13-15-16]}。有相关文献报道，在转移性结直肠腺癌中SATB2高表达，而在原发性肠型腺癌中阳性率较低^[17]。

④分子生物学：

原发性肠型与经典型肺腺癌有一些相似的分子生物学的改变（KRAS、EGFR、ALK、ROS1等改变），但是相对于其他几种来说，KRAS的突变阳性率还是高于其他几种^[1-5-6-15]。因此在组织形态学中与肺转移性肠型腺癌不易区别，主要通过结合免疫组织化学及相关病史进行诊断。

鉴别诊断

主要与转移性结直肠腺癌鉴别：

①在组织形态学上：转移性结直肠腺癌中肿瘤组织主要呈腺管样、筛样、实性、条索状或单个细胞浸润性生长等，部分筛状结构的腺癌中也可见到坏死物及核碎片（如筛样粉刺型腺癌）；肿瘤细胞主要由高柱状上皮构成腺管样结构等，细胞胞浆丰富，嗜酸性，细胞核长椭圆形与基底面垂直，核深染，核仁可见（图8-9）。因此在形态学中似乎不易鉴别，但是从收集的这两例病例来看，肺原发性肠型腺癌肿瘤细胞细胞核卵圆、空泡状，可见小核仁；而肺转移性结直肠癌细胞核长椭圆形与基底面垂直，核深染，好像有一定的区别，但是由于肠型腺癌病例较罕见没有明显的大数据报道。

②在免疫组织化学上，肺转移性结直肠癌往往只表达肠源性标记如CDX-2、CK20、Villin、MUC-2等，不表达肺源性标记如TTF-1、Napsin-A、CK7等。如收集的本例肺转移性结直肠腺癌，免疫组化结果为：CDX-2（+）、Villin（+）、CK20（部分+）、CK7（-）、TTF-1（-）（图11-12，×20）。

从收集的肺原发性肠型腺癌来看，好像有些不足，没有做肠源性标记，但是本例从组织形态及免疫组化和没有结直肠癌的病史来看还是符合肠型腺癌的；而肺转移性结直肠癌在病史中发现，患者两年前做过直肠癌手术。

综上所述，在鉴别肠型腺癌与转移性结直肠腺癌时，应从免疫组化及病史入手。

图9：×20，肺转移性结直肠腺癌腺腔内可见粉红色无结构坏死物及核碎片。

图10：×40，肺转移性结直肠腺癌由高柱状上皮构成腺管样结构等，细胞胞浆丰富，嗜酸性，细胞核长椭圆形与基底面垂直，核深染。

图11：CDX-2。

图12：TTF-1。

治疗与预后

在治疗方面现在仍是采用经典型原发性肺腺癌的方式进行^[4-5-13]，由于肠型腺癌是一种罕见的浸润性腺癌，大多数都是个案报道，未进行大数据研究等，因此是否具有针对性的治疗方式及预后等目前还尚未明确。

参考文献

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[3] 王彩霞, 徐艳, 刘标, 张锦, 余波, 时珊珊, 周晓军. 肺原发性肠型腺癌的临床病理特征及鉴别诊断. 临床与实验病理学杂志. 2013. 29(10). 1101-1104

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