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根据美国阿肯色大学医学院（University of Arkansas forMedical Sciences）病理专家Mallinger、Quick在《Surgical Pathology Clinics》杂志发表的文章，我们已编译介绍了子宫内膜肿瘤发生过程中的部分概念及认识转变，本期请看子宫内膜增生性病变及癌前病变的具体病变介绍。病理医师、妇产科医师、肿瘤科医师、病理学教师、外科医师、规培学员、在校医学生、患者、健康人群。 雌激素相对孕激素过量时，子宫内膜最早期表现即为病态增殖（disordered proliferative endometrium）。这种情况下，腺体与间质的比例仍相对正常，但可出现腺体稍多的表现。此外，会散在囊性腺体，这是由于持续的上皮增生所致。一般局灶有输卵管上皮化生，低倍镜下可类似非典型改变。这些特征均提示雌激素未受到抵抗、或所受抵抗不足，对于绝经前或围绝经期女性来说，则可能会出现无排卵性月经周期延长。此外，由于这一问题是全身性的，因此标本中所有的子宫内膜功能层均有上述特征，而不是局灶性或散在分布。 
图1. 病态增殖的子宫内膜，腺体稍拥挤、呈囊，伴输卵管化生。
子宫内膜良性增生、或此前称之为“单纯性”增生的表现是腺体相对间质的比例增加。一般腺体相对间质比例增加是弥漫性的，会累及切片内所有部分；有时也可表现为局灶性，此时一般为小腺体、因囊性变而破裂的腺体，因此而出现可能会让人拗口的“规律的不规则（regularly irregular）”腺体拥挤。此外，可出现核分裂、局灶出血、纤维素性血栓、间质崩解。重要的是，不会出现细胞界限分明（cytologic demarcation）及细胞核的异型性。
图2. 子宫内膜良性增生，增生的小腺体及囊性扩张的腺体呈规律的不规则分布。
良性增生与非典型增生（atypical hyperplasia，AH）/子宫内膜上皮内瘤变（endometrioidinterepithelial neoplasia，EIN）之间存在显著组织学特点的重叠，鉴别要点在于有无前述细胞界限分明（cytologic demarcation）。简单说来，此处的细胞界限分明是指出现一组与背景腺体显著不同的腺体。具体而言，非典型增生中的所谓非典型是相对背景来说、出现了癌前病变腺体，这一定义与此前所用增生分类中的异型性（atypical）是不太一样的。实际上，非典型增生/子宫内膜上皮内瘤变中的细胞学表现可以非常温和，只是相比背景中子宫内膜来说出现了显著改变而已。众所周知，形态学分析可用于EIN的鉴别，病理医师也可以简单的采用相关标准来确定EIN，具体如：腺体与间质比例大于55%、细胞与背景中的子宫内膜上皮分界清晰、病灶大于1mm、排除癌及类似的良性病变（译者注，该标准来源于2005年《Modern Pathology》杂志的一篇文献，PMID码15529181）。其中1mm的标准是沿用历史习惯，且经过电脑形态学分析，保留这一标准还是有一定作用的，有助于避免对小灶拥挤区域的过诊断。就这一标准来说，多个不连续病变不能相加。如无法明确诊断为EIN，则可以描述“局灶腺体拥挤”，并备注：间隔适当时间后（一般为3-6个月）再次取材。做这一备注非常重要，因为局灶腺体拥挤有相当一部分在后续取材中会诊断为EIN甚至癌。
图3. 一处AH/EIN病灶，相比背景子宫内膜（图中右侧）来说，该处病灶腺体拥挤、细胞学也有异常，且病灶大于1mm。
EIN相关文献已表明，诊断为AH/EIN后发生子宫内膜癌的风险相比良性增生要高45倍左右；此外，AH相关文献表明约30-40%的AH患者会同时伴有癌、且1/3左右具有肌层浸润。因此，对于确诊为AH/EIN的患者建议进行子宫切除。对于希望保留生育能力的年轻患者，还可选择含大剂量孕激素的药物治疗。相关研究表明这一治疗也是有效的，部分患者会因此而出现多种化生性改变、腺体拥挤程度减轻、异型性消失。还有文献研究了预测雌激素治疗效果的生物学标记，但相关结果并不一致。如前所述，确诊AH/EIN需要光镜下、有满足客观标准的具有分子异常的腺体克隆性增生。这方面目前已确定有几个明确的异常，且可用于疑难病例的辅助诊断。目前认为，抑癌基因PTEN异常可能是肿瘤发生的早期事件：83%的子宫内膜癌、55%的子宫内膜癌癌前病变均有PTEN在细胞核和细胞质的表达缺失；不过，因良性病变而切除子宫的标本中会有19%出现斑片状阳性，良性子宫内膜活检标本中这一比例可高达43%。也正是因为良性子宫内膜中也常见PTEN改变，且染色方面存在技术上的困难、解读困难，因此免疫组化PTEN在子宫内膜癌前病变诊断中可能并不是那么有用。PAX2是Mullerian系统和泌尿生殖系统发育中的重要基因，成人子宫内膜为细胞核阳性，且正常情况下为明确的细胞核阳性，一旦出现着色缺失则很容易判读。PAX2免疫组化染色缺失在子宫内膜癌前病变中的几率为71%，而在子宫内膜癌中这一几率为77%。与前类似，38%的良性子宫内膜标本中会出现局灶表达缺失。
图4. EIN，免疫组化PAX2着色缺失；陷入的正常腺体（右侧）可作为阳性内对照。
需要注意的是，有研究表明罕见情况下癌前病变中会出现PAX2的表达升高，可能是代偿性升高所致。当然，需要记住的是不要将PAX2作为子宫内膜活检标本中的筛查手段，但解读困难的情况下其染色缺失可能有助于AH/EIN的诊断。因此，目前对于PAX2用于AH/EIN诊断的总体意见是：合理应用，可有助于支持AH/EIN的诊断；但确诊则首先需要满足前述组织学标准。错配修复缺陷导致的微卫星不稳定，也可导致AH/EIN及子宫内膜癌。这一观点早已得到证实，尤其是Lynch综合征的情况下。AH/EIN中错配修复问题主要集中于散发性MLH1启动子超甲基化，但目前还并不能常规评估AH/EIN的原因是否为错配修复缺陷。其他标记物在AH/EIN诊断中的意义正在研究中，如bcl-2、β-catenin，但目前用于临床实践为时尚早。Mallinger WD, Quick CM.Benign andPremalignant Lesions of the Endometrium[J].Surgical pathologyclinics,2019,12(2):315-328.DOI:10.1016/j.path.2019.01.003
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