 作者：中国医药教育协会 基金项目：国家自然科学基金（81872123） 通讯作者：马晓欣，中国医科大学附属盛，辽宁 沈阳110004，电子信箱：maxx@sj-hospital.org；郁琦，中国医学科学院北京协和医院，北京 100730，电子信箱：yuqimd@163.com 执笔专家：马晓欣（中国医科大学附属盛）；郁琦（中国医学科学院北京协和医院）；向阳（中国医学科学院北京协和医院）；狄文（上海交通大学医学院附属仁济医院）；张师前（山东大学齐鲁医院）；张国楠（电子科技大学附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院）；黄薇（四川大学华西第二医院）；俞梅（中国医学科学院北京协和医院） 参与共识讨论专家（按姓氏汉语拼音排序）：陈蕾（中国人民解放军总医院第六医学中心）；陈蓉（中国医学科学院北京协和医院）；程文俊（南京大学第一附属医院/江苏省人民医院）；崔满华（吉林大学第二医院）；狄文（上海交通大学医学院附属仁济医院）；顾佳晖（中国医科大学附属盛）；郭艺红（郑州大学第一附属医院）；郝敏（山西医科大学第二医院）；黄薇（四川大学华西第二医院）；黄艳红（西安国际医学中心医院）；李佩玲（哈尔滨医科大学附属第二医院）；刘崇东（首都医科大学附属北京朝阳医院）；马晓欣（中国医科大学附属盛）；石玉华（广东省人民医院）；孙赟（上海交通大学医学院附属仁济医院）；王军（大连医科大学附属第二医院）；吴洁（江苏省妇幼保健院）；向阳（中国医学科学院北京协和医院）；许孝凤（安徽医科大学第一附属医院）；俞梅（中国医学科学院北京协和医院）；郁琦（中国医学科学院北京协和医院）；张国楠（电子科技大学附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院）；张师前（山东大学齐鲁医院）；张学红（兰州大学第一医院）；甄璟然（中国医学科学院北京协和医院）；朱颖军（天津市中心妇产科医院） 子宫内膜增生（endometrial hyperplasia）的发病率随年龄增长而升高。绝经过渡期及绝经后期是子宫内膜增生的高发时期，在此时期如对子宫内膜增生实施不规范的治疗与管理，则有进展为子宫内膜癌的风险。子宫内膜增生作为可能伴随女性终身的慢性疾病，长期管理对于降低复发率、预防恶变、提高患者的生活质量具有重要的意义。为规范诊疗，我国已发布“中国子宫内膜增生诊疗共识”及“中国子宫内膜增生管理指南”，但尚缺乏绝经过渡期和绝经后期子宫内膜增生长期管理的共识或指南。因此，为帮助我国医务工作者更好地为该人群提供全面、连续、主动的管理方案，中国医药教育协会组织有关专家制定了本共识。 本共识推荐级别及其代表意义见表1。
子宫内膜增生是一种非生理性、非侵袭性的子宫内膜增生性疾病，包括腺体结构的改变（大小和形态）及腺体/间质比＞1∶1，导致子宫内膜量增多［1］。根据2020年世界卫生组织（WHO）制订的分类标准［2］，子宫内膜增生分为两类：（1）子宫内膜增生不伴不典型增生（endometrial hyperplasia without atypia，EH），指子宫内膜腺体过度增生伴腺体大小和形态的不规则，腺体和间质比例增加，不伴有细胞的不典型性增生。（2）子宫内膜不典型增生（endometrial atypical hyperplasia，AH）或子宫内膜上皮内瘤变（endometrial intraepithelial neoplasia，EIN），是指过度增生的子宫内膜腺体存在细胞的异型性。需要指出的是，在以往的子宫内膜组织学名词中，存在“增生期子宫内膜”这样的名称，至今仍在很多医院中沿用，由于易与“子宫内膜增生”相混淆，应改为正确的名词，即“增殖期子宫内膜”。 绝经过渡期一般指相邻月经周期长度的变化≥7d，且10个月之内出现2次，直至最后1次月经；围绝经期则是起点与绝经过渡期相同，终点到最后1次月经之后1年。但这两个概念只能回顾性区分，临床上不需过分强调，这一阶段包括了从接近绝经到出现与绝经有关的内分泌、生物学变化和卵巢功能衰退等其他临床表现［3］。绝经后期是指最后1次月经之后一直到生命终止。有研究显示，子宫内膜增生约50%发生在绝经过渡期及绝经后期［4］。在无症状的绝经过渡期及绝经后期妇女中，EH的发生率约为5%，AH的发生率约为1%［5］。在有异常出血的绝经过渡期及绝经后期妇女中，子宫内膜增生的发病率可高达10%［6］。 因此，关注绝经过渡期及绝经后期异常子宫出血、及早发现和治疗子宫内膜增生是预防疾病进展、患者长期获益的关键。 子宫内膜增生常见的危险因素包括月经及生育因素（月经初潮过早、绝经晚、长期无排卵、多囊卵巢综合征、未育或不孕等）、医源性因素（如无拮抗的外源性雌激素治疗或应用他莫昔芬）、内科合并症（如肥胖、糖尿病、高血压）、遗传因素（如Lynch综合征）、分泌雌激素的卵巢肿瘤（如颗粒细胞瘤）［1，7-8］。 不同类型的子宫内膜增生发展为子宫内膜癌的风险不同，其中AH/EIN是癌前病变，而EH并不属于癌前病变。绝经过渡期及绝经后期女性子宫内膜长期暴露于无孕激素拮抗的雌激素状态，会增加子宫内膜增生的风险：EH长期暴露于无孕激素拮抗雌激素者，子宫内膜癌风险增加3~4倍，暴露超过10年则增加10倍以上；而AH/EIN长期暴露于无孕激素拮抗雌激素者，子宫内膜癌风险增加14~45倍［2，9］。EH发展为子宫内膜癌的风险为1%~3%［9］，自然转归率为75%~100%，而AH/EIN进展为子宫内膜癌的风险高达25%~33%［9］。因此，对于两种不同的子宫内膜增生，处理的方法和原则有所不同。 异常子宫出血是子宫内膜增生最常见的临床表现，绝经前患者主要表现为月经周期频率、规律性、经量和经期的改变以及经间期出血；绝经后患者表现为绝经后阴道流血或仅超声检查提示子宫内膜增厚。 对于绝经过渡期及绝经后期具有子宫内膜增生高危因素的女性，应进行针对性的评估，识别和监测可能存在的危险因素，定期筛查并采取措施，降低有害暴露的水平，增加抵抗疾病的能力。积极治疗代谢性疾病，教育患者了解肥胖与子宫内膜增生及子宫内膜癌之间的关系，鼓励患者减重，可通过调整生活方式（如体力活动增加、减少久坐等）以及应用药物（如二甲双胍等）方式，有效控制体重，以预防子宫内膜增生的发生或至少推迟其发生。 经阴道超声（transvaginal ultrasound，TVS）是评估子宫内膜增生首选的影像学方法（推荐级别：2A类）。超声发现的绝经后子宫内膜增厚与子宫内膜增生和子宫内膜癌风险增加有关［10-11］。 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）有助于鉴别浸润性癌，具有评估子宫内膜增生和其他子宫内膜病变的潜力［12］。 可疑子宫内膜病变都应进行子宫内膜组织活检以明确诊断，可通过宫腔镜下定位活检（推荐级别：2A类）或诊断性刮宫（推荐级别：2A类）行组织病理学检查。因诊断性刮宫的定位不够准确，故推荐首选宫腔镜下定位活检，可通过控制膨宫压力在80mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下来避免宫腔镜膨宫造成癌细胞的扩散［13］。 3.1 绝经过渡期子宫内膜增生的药物治疗 3.1.1 绝经过渡期EH的药物治疗 EH患者进展为恶性肿瘤的风险低于5%［14］，药物治疗是首选的治疗方式，约89%~96%的EH患者可以通过药物治疗逆转为正常子宫内膜［15］。首选孕激素治疗，包括口服孕激素和放置左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）。对于围绝经期无生育要求患者，首选使用LNG-IUS治疗及长期管理（推荐级别：2A类）。 绝经过渡期EH患者中应用LNG-IUS比其他年龄组的患者获益更多，且仅作用于子宫局部，全身副反应少，推荐为治疗子宫内膜增生不伴不典型增生的首选方案；对于仍希望保留生育能力的患者，也推荐将LNG-IUS作为一线治疗方案［7，16］。一项研究表明，绝经过渡期子宫内膜不伴不典型增生患者经过12个月的随访，使用醋酸炔诺酮组（n=61）的逆转率仅为55.7%，而LNG-IUS组（n=59）的逆转率为88.1%，明显高于醋酸炔诺酮组［17］。 口服孕激素包括连续治疗和月经后半周期治疗，这两种方案治疗EH的完全缓解率相似［18-19］。连续治疗为每天服用药物；周期治疗是指从月经周期第11~16天开始用药，每个周期用药时长为12~14d。连续治疗和周期治疗的每日药物剂量及治疗周期数相同。具体方案包括：醋酸甲羟孕酮10~20mg/d；醋酸甲地孕酮40mg/d；地屈孕酮20mg/d；炔诺酮15mg/d［9］。 3.1.2 绝经过渡期AH/EIN的药物治疗 由于25%~33%的AH/EIN患者有进展为子宫内膜癌的风险［9］，故绝经过渡期子宫内膜不典型增生的患者，推荐行全子宫切除联合双侧输卵管卵巢切除术（bilateral salpingo-oophorectomy，BSO）［20］。 对于有强烈生育需求并已咨询生殖及遗传学专家排除了其他不孕因素、年龄小于45岁或医学上不适宜手术的患者，可以考虑保留子宫（推荐级别：2B类）。但需充分告知风险：包括潜在的子宫内膜恶性肿瘤风险（60%）、高于Ⅰ期的子宫内膜癌（2%）、合并卵巢癌（4%）和死亡（0.5%）的风险［21］。 由于AH/EIN的恶变率较高，故在手术或药物治疗前建议行病理学会诊、MRI联合CT的评估以及血清癌抗原125（cancer antigen 125，CA125）的检测，排除是否有癌变、癌的肌层浸润和子宫外已有的转移。 对于一般条件较差而暂不适合手术者，药物治疗的目标是稳定疾病和预防癌症。保守治疗的选择包括高效孕激素（口服或局部用药）、芳香化酶抑制剂或促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonists，GnRH-a）。即使在没有代谢综合征的情况下，二甲双胍也可以协同增加治疗效果（推荐级别：2B类）［21］。推荐使用LNG-IUS作为一线治疗，口服高效孕激素作为次佳选择。与口服孕激素相比，LNG-IUS治疗完全缓解率更高，复发率更低（推荐级别：2A类）［21-25］。对于宫腔较大或单独使用LNG-IUS无法达到理想治疗效果的患者，建议全身治疗，如口服高效孕激素或GnRH-a联合LNG-IUS治疗［26-27］。GnRH-a也可单独应用于子宫内膜不典型增生，或联合LNG-IUS或芳香化酶抑制剂使用，尤其适用于使用高效孕激素有相对禁忌的患者，如肥胖和代谢综合征者［28］。 药物治疗过程中需要定期随访，进行查体并监测影像学和生化指标的变化。长期口服孕激素有可能导致体重增加、水肿、头痛、不规则阴道流血、肝肾功能受损、皮肤改变、卵巢囊肿及血栓的风险［29］。 治疗期间应考虑实施生活方式干预及药物治疗，积极去除导致子宫内膜病变的危险因素，如肥胖、胰岛素抵抗等［28］。 因有疾病复发和生育能力低下的风险，对于有生育需求的AH/EIN患者，建议尽早就诊生殖内分泌科［21］。有研究比较了接受子宫切除术和为保留生育能力而延迟子宫切除术的患者，发现二者子宫内膜癌的发病率差异无统计学意义［30］。治疗不孕症也不增加AH/EIN的复发率［31］。 原则上，AH/EIN复发后可再次进行药物保守治疗［32］，但鉴于疾病高复发风险，对于无生育要求或已完成生育者，推荐切除子宫（推荐级别：2B类）［15，21］。 3.2 绝经过渡期子宫内膜增生的手术治疗 3.2.1 绝经过渡期EH的手术治疗 对药物治疗有禁忌或不耐受、随访不便、依从性较差、治疗后仍有持续异常子宫出血、完成孕激素规范治疗后复发或子宫内膜癌风险较高者，如连续药物保守治疗超过12个月未达完全缓解，或治疗期间出现病情进展，建议行全子宫切除术［30-31］。不推荐行子宫内膜去除术，因其难以达到完全和持久的子宫内膜毁损，且可能造成宫腔广泛粘连，导致无法及时发现子宫内膜病变进展，延误治疗［9］。子宫切除时建议同时切除双侧输卵管，可以降低卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌的发生率［33］。是否切除卵巢需根据患者意愿、年龄和病情共同决定。原则上，绝经前患者应该考虑保留卵巢，绝经后患者不建议保留卵巢［15］。 3.2.2 绝经过渡期AH/EIN的手术治疗 AH/EIN发展为恶性肿瘤或并发子宫内膜癌的风险很高，观察性研究表明，在子宫内膜不典型增生的子宫内膜活检标本中，高达60%的标本中发现了潜在的癌变［34-39］，所以通常建议绝经前和绝经后的患者除全子宫切除术外同时接受BSO［40］。但对于较年轻的绝经过渡期患者应充分讨论卵巢切除的利弊，针对患者的具体情况进行个体化治疗，亦可保留卵巢，行全子宫切除术及双侧输卵管切除术（推荐级别：2A类）［9，15］。为避免恶性肿瘤可能及病灶扩散，应避免行次全子宫切除术及子宫分碎术。术前建议行病理学会诊、MRI联合CT的评估，排除是否有癌变，以确定手术范围（详见“中国子宫内膜增生诊疗共识”）。超声提示子宫内膜血流信号较丰富或术前提示“AH/EIN不除外恶变”时，子宫内膜癌的风险增加，术中可进行冰冻病理检查［41］，但要考虑到冰冻病理的不确定性。 4.1 绝经过渡期EH的随访管理 口服孕激素治疗应至少3~6个月，LNG-IUS则可长期使用、定期更换。治疗期间建议每6个月行超声和子宫内膜病理检查以评估治疗效果［42］。建议在停止治疗后至少持续2年定期进行子宫内膜取样［43］，鉴于发表的数据有限，临床随访的最佳时间尚不确定，现有的观察性研究支持每6个月和至少2次子宫内膜活检连续阴性以确认子宫内膜恢复正常［43-44］。 如药物治疗6个月子宫内膜仍未实现完全缓解，可根据个体情况决定是否继续当前治疗［33］。治疗达12个月及以上，子宫内膜增生仍无逆转或病变有进展者，按不典型增生管理流程进行管理，改变治疗方式［15］。研究证明，接受孕激素治疗的患者和体重指数（BMI）≥35的患者复发率较高，应延长这些患者的随访管理时间［44-45］，建议每6个月进行1次子宫内膜活检，连续2次子宫内膜活检阴性后，仍应考虑长期随访，每年进行1次子宫内膜活检。需注意，影像学结果不能代替病理学检查。 子宫内膜活检连续2次及以上阴性且无复发高危因素者，每6~12个月1次TVS检查，监测子宫内膜；子宫内膜活检2次及以上阴性，但合并有复发高危因素者，如长期无排卵或稀发排卵、肥胖、胰岛素抵抗、用孕激素拮抗剂等，优先建议放置LNG-IUS，之后仍然每6~12个月1次TVS检查，监测子宫内膜［9，15］。随访和监测过程中如出现异常子宫出血（abnormal uterine bleeding，AUB）或子宫腔异常回声，应及时行宫腔镜检查和子宫内膜活检病理学检查，以排除疾病复发可能［15］。 EH治疗完全缓解后应予长期随访，建议每年至少随访1次，随访内容包括临床症状和体征评估、体格检查和超声检查等，必要时进行子宫内膜组织病理评估。但随访时间应因人而异，要考虑到癌症基线风险、合并症、异常出血的存在和治疗因素，如反应、耐受性和依从性，以及患者的意愿。同时应予以长期有效的措施以预防复发［20］，教育患者调整生活方式以去除导致子宫内膜增生的潜在病因，如控制BMI至合理的范围，亦可考虑放置LNG-IUS长期保护子宫内膜。 4.2 绝经过渡期AH/EIN的随访管理 对于手术治疗的患者，术后建议每年进行妇科检查。对于保留卵巢的患者，建议每年行TVS检查和CA125水平检测［9］。 对于选择药物治疗的患者，应每3个月进行1次子宫内膜监测，推荐宫腔镜检查同时行子宫内膜定位活检［3］，直至获得连续2次阴性结果，视为完全缓解（complete remission，CR）或治愈（推荐级别：2A类），可转入促生育治疗，同时参照子宫内膜增生不伴不典型增生的方案进行长期管理［15］。治疗时间越长，完全缓解率越高。患者停止治疗后的2年内是疾病复发的高峰期，建议每6个月进行1次随诊，持续2年，之后每年1次，直到去除危险因素或行联合BSO的全子宫切除术［44-45］。随访期间可同时行TVS、MRI等以排除疾病是否进展。 如药物治疗12个月后增生未能消退、治疗或随访期间出现病情进展、在完成孕激素治疗后复发、治疗过程中依然出现异常子宫出血、或拒绝子宫内膜监测或药物治疗者，建议行手术治疗。 5.1 绝经后期子宫内膜增生的筛查 绝经后妇女子宫内膜增生的原因复杂，目前尚不完全明了，其中肥胖女性周围脂肪组织合成雌激素增加进而刺激子宫内膜可能是主要原因，且随着年龄增大，雌激素受体阴性的女性子宫内膜癌发生率也会逐渐增加，其原因尚不明确［46］。 绝经后女性阴道流血与子宫内膜增生的风险增加有关，约90%以上绝经后子宫内膜癌患者有阴道流血症状。但绝经后阴道流血需要排除老年性阴道炎、卵巢功能性肿瘤等原因造成的出血，进行妇科检查可以明确出血是否来自宫腔。此外，在绝经早期，可见偶发卵泡生长甚至排卵，伴雌激素水平一过性上升，不同于肥胖患者的长期低强度雌激素水平，应注意有无雌激素水平一过性升高的伴随迹象（如一过性绝经相关症状的消失和一过性乳房胀痛等），此时行TVS检查可见卵巢有卵泡或黄体，雌激素水平也有一过性升高，出血结束后子宫内膜厚度可迅速恢复正常。 对于正在进行绝经激素治疗（menopausal hormone therapy，MHT）且伴有非预期阴道流血的患者的处理，详见“中国绝经管理和绝经激素治疗指南”［46］。 5.2 绝经后期子宫内膜增生的治疗 绝经后阴道流血的患者如果子宫内膜较厚，应及时行宫腔镜检查并取活检，根据病理结果进行下一步治疗。绝经后患者由于合并症多，手术风险增加，恢复较慢［47］，故对于EH患者可以选择药物治疗。国内研究发现，孕激素治疗绝经后患者有效率高达90.4%，推荐使用LNG-IUS作为长期管理方案［47］。有以下情况者建议手术治疗：（1）随访过程中进展为子宫内膜不典型增生而不愿意继续药物治疗者。（2）完成孕激素规范治疗后复发的子宫内膜增生患者。（3）治疗12个月子宫内膜无逆转者。（4）持续的异常子宫出血者。（5）不能定期随访或治疗依从性差者。推荐手术方法为全子宫切除术，可同时预防性切除双侧输卵管和卵巢［14，17］。 对于绝经后AH/EIN患者，首选治疗方案为全子宫切除联合双侧附件切除术［17］，同时术前建议行病理学会诊、MRI联合CT的评估，排除是否有癌变，以确定手术范围。不能耐受手术的患者可选择药物治疗，治疗方法参考围绝经期子宫内膜不典型增生的治疗。 研究显示，规范的绝经激素治疗对子宫内膜厚度及患癌风险均无显著影响，但使用他莫昔芬的绝经后患者子宫内膜厚度显著增加，使用替勃龙的绝经后患者子宫内膜萎缩会延缓。因此，对使用激素及激素类似物的患者决定是否活检的子宫内膜厚度界值应适当放宽［18］。 5.3 绝经后期子宫内膜增生的随访 对于未进行MHT，绝经后阴道流血或有子宫内膜增生病史的妇女，应该进行长期监测［33，48］。绝经后出现阴道流血的妇女，在明确出血来自宫腔，初步检查除外偶发排卵的可能性之后，即应进行子宫内膜采样筛查，即使子宫内膜病理正常，也应随访［15，49］。对子宫内膜增厚伴阴道流血的患者，尤其是年龄大、绝经时间长者，即使病理结果无癌前病变及癌变，也应加强随访，定期复查［47］。手术治疗后的患者应每6~12个月进行1次妇科检查和TVS检查。超声测定子宫内膜厚度可以提示子宫内膜癌的风险，一项大样本研究显示，阴道流血的绝经后妇女中，如果子宫内膜厚度＞5mm，其癌症风险约为7.3%；如果子宫内膜厚度≤5mm，则癌症风险约为0.07%。而在没有阴道流血的绝经后妇女中，如果子宫内膜厚度＞11mm，其癌症风险约为6.7%；如果子宫内膜厚度≤11mm，其癌症风险仅为0.002%［49］。 绝经过渡期及绝经后期子宫内膜增生发病率高，并发症多，危害大，同时存在患者认知度低，导致诊断治疗延后的问题。因此，需要进行个体化、长期的心理和生理全面管理，但目前大多仅注重生理方面的治疗［50］。子宫内膜增生的管理目前缺乏长期随访机制，患者教育对于提高药物使用依从性和提高缓解率、降低复发率均非常重要（推荐级别：2B类），长期随访有利于开展临床研究，提供更高级别的证据。 患者教育应以患者为中心，以症状为导向，医患双方共同参与。应在以下几方面对患者提供健康教育：（1）识别子宫内膜增生的临床表现。（2）相关疾病危害的预防与处理。（3）了解常用药物的作用及不良反应。（4）手术相关健康教育。（5）协助识别焦虑、抑郁情绪，帮助患者建立社会支持系统。子宫内膜增生逐渐被视为一种慢性疾病，需要进行长期管理，通过健康教育提高患者的认知水平和依从性，从而促进患者的长期管理水平［51］。同时与患者共同制定诊疗方案，让其参与到治疗中来，可以消除不良情绪，有效改善患者的身心健康。 绝经过渡期及绝经后期作为女性的特殊时期，存在其本身特有的属性。绝经过渡期子宫内膜病变的风险增高，且由于接近绝经期，患者多无生育要求［52］。而绝经后出血，尤其伴有子宫内膜增生的绝经后出血更应引起重视，其子宫内膜癌的发生率明显增加。因这两个时期女性生理及心理状态的特殊变化，以及患者重视度和配合度不足，用药持续性差，从而使子宫内膜病变的检出率降低，也影响了患者的随访率，增加了反复出血、贫血，甚至病变持续及进展的概率。因此，积极、综合、长期的疾病和患者管理尤为重要，应让患者积极按医嘱长期用药管理，并定期进行随访，避免病情加重或恶变，提高生活质量。 利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。 参考文献滑动预览 |
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