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出处：中国实用妇科与产科杂志 2016年11月 第32卷 第11期 作者单位：青海红十字会医院妇产科 摘要：文章对复发性子宫内膜增生的诊断和监测方法、管理及治疗等复发性子宫内膜增生的相关问题结合国内外最新指南进行了讨论。复发性子宫内膜增生最佳的保守性治疗根据子宫内膜组织学分类决定，对无不典型子宫内膜增生，可用随访和连续口服孕激素持续6个月，或放置左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）。无生育要求者推荐应用LNS-IUS 5年；对随访中进展为内膜不典型增生、接受药物治疗12个月仍无组织学缓解、子宫不规则出血持续存在、绝经后复发性子宫内膜增生等，均应手术切除子宫治疗。 关键词：子宫内膜增生；复发；子宫内膜癌 子宫内膜增生（endometrial hyptrplasia）是指子宫内膜腺体的不规则增殖，同时伴有腺体、间质比例增加病理改变的器质性疾病［1］。这种器质性疾病又通常由于生殖内分泌所导致，以长期雌激素无对抗性刺激密切相关。 复发性子宫内膜增生（recurrent endometrial hyperplasia）是指形成子宫内膜增生之后，虽经孕激素周期治疗，达到了止血目的，但因病因并未去除，停药后即复发，再次发生子宫内膜增生。包括由内膜反复过度增生至原位癌的一系列病变。尤其是子宫内膜不典型增生，其发展成为子宫内膜癌的风险高达25%～100%［2］。复发性子宫内膜增生，具有明显的子宫内膜癌的癌前病变生物学行为，尤其是中、重度不典型增生，对孕激素药物治疗反应较差、较慢，具有停药后可能复发的特点。本文就复发性子宫内膜增生的相关问题进行了讨论。 1 复发性子宫内膜增生的临床表现和组织学分类 1.1 临床表现 复发性子宫内膜增生是在原有子宫内膜增生基础上发病的，其症状仍是异常子宫出血，包括月经血量增多、月经期间出血、子宫不规则出血，或在应用无对抗性雌激素补充治疗中无规则的子宫出血，以及绝经后子宫出血。 1.2 组织学分类 子宫内膜增生根据组织学表现分为4种类型：单纯型增生、复杂型增生、单纯型不典型增生和复杂型不典型增生。复杂型不典型性增生发生子宫内膜癌风险约为25%。2014年修订版的WHO分类，将子宫内膜增生分为2类：无不典型子宫内膜增生和子宫内膜不典型增生。 复发性子宫内膜增生发展为子宫内膜癌的风险，与内膜增生的细胞有无不典型增生及其严重程度有关。据Kurman等［3］的170例内膜活检情况并随访了2013、2014年的报告，发现1%的单纯型增生，3%的复杂型增生，8%的单纯型不典型增生和29%的复杂型不典型增生进展为子宫内膜癌。增生的恶变潜能受患者年龄、潜在的内分泌病变、卵巢病变、肥胖或外源性雌激素因素影响［4］。 2 复发性子宫内膜增生诊断和监测方法 2.1 诊断与检测 复发性子宫内膜增生的确定诊断依靠再次内膜组织学检查，所需的组织学标本需要通过内膜活检获得。在用普通内膜活检标本未能获得标本或所取标本未能得到足够诊断证据时，用诊断性宫腔镜更有获得标本的优势。另外，若在检查中发现子宫内膜息肉，或有分散的病灶内存在内膜增生，也需要在宫腔镜直视下进行内膜定位活检，使获得的组织学标本更有意义［5］。 2.2 经阴道超声多普勒对子宫内膜增生具有诊断和监测意义 正常的子宫内膜厚薄呈周期性变化，子宫内膜超声形态的标准分为A、B、C型。A型：呈三线型，外层和中央为强回声线，外层与宫腔中线之间为低回声区或暗区，见于增生晚期，排卵前内膜厚度为8 mm左右。B型：为均一的中等强度回声，宫腔强回声中线断续不清，见于黄体早中期，内膜厚度可达14～16 mm。C型：为均质强回声，无宫腔强中线回声，见于月经期，内膜厚度为5 mm以下。女性月经期间，子宫内膜刚刚剥脱完全，内膜处在最薄阶段，超声表现为内膜呈“线状”。一般情况下，月经期间量最多阶段结束之后，内膜厚度应≤5 mm。如果生育期妇女月经接近结束之后，子宫内膜厚度仍然超过7 mm，说明子宫内膜剥脱不完全和有内膜增生，绝经后妇女子宫内膜厚度在4～9 mm，则需进一步确定诊断。由于子宫内膜增生导致的子宫内膜厚度增加，经阴道超声多普勒可作为子宫内膜增生的监测指标。在其他检查手段中，如CT、MRI、生物标志物等，由于诊断价值证据不充分，因此不常规推荐应用。 3 复发性子宫内膜增生的管理及治疗 3.1 无不典型子宫内膜增生的管理及治疗 3.1.1 无不典型子宫内膜增生的管理 由于不典型子宫内膜增生大多数病例均能在随访中自发缓解，其进展为子宫内膜癌的风险在 20 年内低于5%［2］。因此，对无不典型子宫内膜增生，尤其是那些存在有明确的、可逆的因素者，如肥胖、激素补充治疗（HRT），可以考虑只进行临床观察和定期的组织学随访，以确定子宫内膜增生状态是否得到了缓解。对无不典型的复发性子宫内膜增生一经诊断，即可纳入组织学评估和随访，临床观察和组织学随访可根据患者的具体临床表现进行个体化的随访，随访间隔时间至少为6个月。在至少有连续2次间隔6个月的组织学检查结果为阴性后，方可考虑终止随访。对于存在子宫内膜增生有复发高危因素的患者，尤其是体重指数＞35或接受HRT治疗者，与单纯的临床观察和组织学随访相比，给予孕激素规范治疗能够获得更高的缓解率。同时，对于随访中没能自发缓解或存在异常子宫出血表现的患者，给予应用孕激素治疗。 3.1.2 孕激素治疗方法 3.1.2.1 孕激素作用机制 由于孕激素可以抵抗雌激素引起的有丝分裂效应，并诱导二次分化［6］。因此，孕激素是能够使无不典型子宫内膜增生状态获得有效缓解的药物治疗方法，包括连续口服孕激素或宫腔内局部应用孕激素［左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）］。 3.1.2.2 连续口服孕激素治疗方法 由于孕激素治疗能够使绝大多数患者获得组织学和症状上的缓解，并且同时避免了与手术相关性的不良事件。可选用醋酸甲羟孕酮10～30 mg/d，或炔诺酮10～15 mg/d，至少持续应用6个月。孕激素治疗方法，不推荐周期性口服孕激素的方法，因为与连续用药或持续LNG-IUS相比，周期用药法诱导缓解的效果不佳。 3.1.2.3 LNG-IUS治疗子宫内膜增生 原理是其在宫腔内缓慢释放左炔诺孕酮，局部作用于子宫内膜使其萎缩，疗效肯定，安全性和耐受性好，避免了全身用药副反应大的危害。接受LNG-IUS治疗的患者，在应用6个月之后，若对副反应可以耐受且无生育要求，推荐继续应用LNG-IUS 5年，可以显著降低复发的风险，同时可以减轻异常出血的症状。 3.1.3 手术治疗方法 实施子宫切除手术，应严格掌据手术适应证，不应将子宫切除手术作为无不典型复发性子宫内膜增生的首选治疗手段。 需要子宫切除的指征包括：（1）对无生育要求的患者，无论是单纯型还是复杂型，只要在随访中进展为子宫内膜不典型增生，都应手术切除子宫。（2）接受孕激素药物治疗12个月以上无组织学缓解。（3）孕激素持续治疗6个月完成后，再次出现内膜增生。（4）子宫不规则出血症状持续存在。（5）拒绝或不能坚持规范的孕激素药物治疗或不能坚持定期进行子宫内膜组织学随访者。（6）绝经后复发性子宫内膜增生。子宫切除手术以腹腔镜手术为首选，具有住院时间短、手术出血少、康复快、术后疼痛轻的特点。对绝经后患者在子宫切除同时，给予切除双侧输卵管，以降低未来卵巢恶性肿瘤的发生风险，是否同时切除卵巢应进行个体化选择。在复发性子宫内膜增生的手术治疗中，不推荐应用诺舒等子宫内膜消融术，因为这类治疗方法不能保证完全和持久的子宫内膜毁损，而且术后常因继发的宫腔粘连对未来子宫内膜组织学检测造成障碍。 3.2 子宫内膜不典型增生的管理及治疗 3.2.1 子宫内膜不典型增生的管理 由于子宫内膜不典型增生存在潜在的恶性变以及进展为内膜癌的风险，如果组织学分类为子宫内膜不典型增生，筋膜外子宫切除手术为首选治疗手段。如果临床情况允许，对子宫内膜不典型增生患者行子宫切除术，无论在治疗癌前病变，还是在进行病情明确评估方面都具有绝对优势［7］。 3.2.2 手术治疗 对子宫内膜不典型增生的子宫切除术，可选择经腹、经阴道或者腹腔镜手术等方式的子宫切除手术。手术同时切除双侧附件没有必要，尤其是绝经期女性。有研究表明，如果没有确切的证据表明患有妇科恶性肿瘤，而对绝经前或围绝经期女性行双附件切除，反而会增加女性的患病率和死亡率［8］。 3.2.3 保守性治疗 一部分希望保留生育和不适于手术治疗的子宫内膜不典型增生患者，需要非手术方法的保守性治疗。对于有生育要求的女性保守性治疗，目标是彻底清除病变、逆转器质性病变的子宫内膜变为正常的子宫内膜，并预防癌灶出现。对于因合并症等其他原因，而无法手术切除子宫者，治疗目标为：稳定病变，尽量去除危险因素，转变为慢性病治疗模式。目前，保守性治疗方法仅限于孕激素治疗，保守性治疗方法应首选 LNG-IUS。有研究表明，患子宫内膜增生者（包括33%的无不典型子宫内膜增生和67%的不典型子宫内膜增生的女性）应用 LNG-IUS，治疗有效率90%［8］；其次为持续口服孕激素。 3.2.4 保守性治疗的注意事项 首先，在保守性方法治疗前，应充分告知患者，子宫内膜不典型增生存在潜在恶性变和可能进展为子宫内膜癌的风险，并同时对患者进行全面评估，排除是否存在子宫内膜浸润癌和可能合并存在的卵巢癌。其次，应请多学科会诊，结合组织学、影像学特征和肿瘤标志物表达情况，制定个体化定期的子宫内膜组织学检查的随访方案。再次，常规方案为每隔3个月随访1次，直至连续2次获得子宫内膜阴性组织学结果，方可将随访间隔延长至6～12个月，直到可以手术切除子宫为止。因此，虽然子宫内膜不典型增生患者可因特殊原因选择保守治疗，但鉴于保守治疗有较高的复发率，一旦患者能够放弃生育力的保留，应及时进行手术切除子宫，以防后患。 4 复发性子宫内膜增生的相关问题 4.1 HRT与子宫内膜增生 对于接受HRT治疗期间有异常子宫出血，应及时复诊，并重新评估治疗方式。在口服药和LNG-IUS之间的选择上，英国《子宫内膜增生管理指南》认为，LNG-IUS很有可能成为一种有效的口服孕激素替代品［1］，其有效性和安全性均高于口服药物。 4.2 生育要求与子宫内膜增生 对以往有子宫内膜增生要求再次生育者，在开始尝试受孕之前，至少应该有一次子宫内膜的组织学评价，有病理证据证实内膜病变已得到缓解，再由生殖医学专家会诊指导，了解尝试受孕的相关事项、孕期的评估内容以及必要的治疗措施等。对复发性子宫内膜增生患者，推荐根据个体化情况选择辅助生殖技术受孕，不但可以提高胚胎着床率、妊娠率、活产率，还可以避免子宫内膜增生的复发。 4.3 其他治疗药物最新进展 国内最新进展中还包含其他治疗药物，如促性腺激素释放激素类似物、米非司酮、雷洛昔酚、促排卵药物、二甲双胍等。 4.3.1 促性腺激素释放激素类似物 这是一类人工合成的促性腺激素，包括促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）和促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）。GnRH-a 的作用原理是以外源性GnRH-a，占据垂体的GnRH受体，使垂体不对正常GnRH起反应，从而阻断下丘脑-垂体-卵巢轴，卵巢激素分泌大幅减少至绝经后水平，常用药物有：戈舌瑞林、曲谱瑞林、亮丙瑞林等。GnRH-ant的作用原理是通过快速竞争性结合GnRH受体来阻断GnRH与其受体结合，阻断二聚体复合物的形成和信号的传递从而抑制黄体生成激素（LH）及卵泡刺激素（FSH）的释放。常用药物有：西曲瑞克，加尼瑞克等。有研究报道，GnRH-a有直接抑制子宫内膜增生作用，用于治疗子宫内膜不典型增生有良好的效果，对轻度不典型增生的有效率达100%，中度不典型增生有效率87.5%，与孕激素治疗效果无明显差异，但对于重度不典型增生治疗效果低于孕激素组［9］。用GnRH-a，可每个月1次注射，避免了孕激素需要每天服用的缺点，从而提高患者的依从性，同时对肝肾功能损伤小，缺点是价格相对较高。 4.3.2 米非司酮 米非司酮是19-去甲睾丸酮的衍生物，为孕激素拮抗剂，可在受体水平拮抗孕激素，从而发挥内膜萎缩作用。作用原理是米非司酮作用于人体的下丘脑，抑制促黄体激素释放激素的分泌，进而影响卵细胞的雌二醇等分泌，使子宫内膜萎缩，同时可直接对子宫内膜中的血管产生干扰作用，降低子宫内膜雌激素的受体敏感性，引起子宫内膜增生细胞的凋亡［10］。用法为月经第5天开始服用米非司酮片，每日2次，每次25 mg，连续服用21 d，3个月为1疗程。 4.3.3 雷洛昔芬 系第二代选择性雌激素受体调节剂（SERMs，Rloxifene），对不同靶器管有雌激素和（或）抗雌激素样双重作用，第一代药物他莫昔芬仍广泛用于治疗乳腺癌。雷洛昔芬在乳腺和子宫内膜细胞中为雌激素受体拮抗剂，而在骨组织、心血管系统中，为雌激素受体激动剂。虽然目前应用于治疗子宫内膜增生性疾病病例尚少，但理想的选择性雌激素受体调节剂是在骨、心血管及中枢神经系统发挥雌激素样作用，而在乳腺及生殖器官发挥抗雌激素样作用，故SERMs仍不失为治疗子宫内膜增生症较好的药物。 4.3.4 促排卵药 由于促排卵药在使人体卵巢排卵后产生内源性黄体酮，从而对抗雌激素的内膜增生作用，适用于青春期及育龄期患者，只用于无不典型子宫内膜增生者，而不适应于子宫内膜不典型增生患者，且不宜长期应用，常用药物有氯米酚、人绒毛膜促性腺激素（HCG）、尿促性腺激素（HMG）、FSH等。 4.3.5 二甲双胍 由于胰岛素抵抗、高胰岛素血症、代谢紊乱等不仅与子宫内膜癌有关，而且也与子宫内膜增生和复发性子宫内膜增生、子宫内膜不典型增生有关，因此，葡萄糖和胰岛素代谢在子宫内膜增生和子宫内膜癌的发病机制中有重要作用。目前这方面的研究数据尚少，以二甲双胍为治疗药，为进一步研究影响患者生活方式因素以及子宫内膜增生和子宫内膜癌之间的联系，包括肥胖、糖尿病和久坐不动，并专注于内源性性激素、胰岛素和炎症反应增加的调节机制，此类研究前景广阔。 参考文献 ［1］ Royal College of Obsterticians and Gynecological Endoscopy （BSGE）.Management of endometrial hyperplasia green- top guidline 67 RCOG/BSGE joint gulideline［C］.London：RCOG，2016. ［2］ Minaguchi T，Nakagawa S，Takazawa Y，et al﹒Combined phos?phoAkt and PTFN expressions associated with post-treatment hysterectomy after conservative progestin therapy in complex atypical hyperplasia and stage G 1 adenocarcinoma of the endome?trium［J］. 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