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来源：拓麦E讲堂 嘉宾：盛锡楠 目前，晚期肾癌的治疗手段越来越多样化，不管是过去十年涌现的靶向药物，还是近几年以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗药物，药物的选择和优势人群的筛选成为了横跨肾癌领域的一大难题。2015年，美国FDA正式批准纳武利尤单抗用于晚期肾癌后，免疫联合靶向的一系列III期临床试验陆续取得成功，而免疫联合治疗如何应用能使患者效益最大化，将是本期探讨的主要内容。
转移性肾癌的内科治疗 晚期肾癌的免疫治疗的地位 首先，需要明确的一点是抗血管生成治疗占据肾癌的核心地位。RCC中广泛存在VHL蛋白是或，从而导致缺氧诱导的基因转录，例如VEGF（血管生成的关键因子），以贝伐珠单抗为代表的抗血管生成药物可以精准的靶向VEGF抑制血管生成，并通过使现存的肿瘤血管退化、抑制新生血管、降低血管通透性达到持续的肿瘤控制。
RCC中抗血管生成药物的作用靶点 其次，抗血管生成治疗要优于单药PD-1单抗治疗。PD-1/PD-L1抑制剂单药一线治疗晚期肾癌中，纳武利尤单抗Ib期研究中位PFS为6个月，atezolizumab II期研究中位PFS位6.1个月，帕博利珠单抗II期研究中位PFS为8.7个月；Checkmate025研究纳武利尤单抗对比依维莫司在晚期肾癌的二线治疗PFS（4.6个月 vs 4.4个月，P=0.11）时间有限。整体而言，相对于抗血管生成靶向药物一线治疗晚期肾癌一年左右的PFS，免疫单药的治疗效果略差的。
抗血管生成治疗要优于单药PD-1单抗治疗 综合以上，免疫靶向的强强联合治疗出炉。自2017年底开始陆续报告了免疫联合的随机对照Ⅲ期临床研究，特别是三项联合抗血管生成均取得成功，包括atezolizumab+贝伐珠单抗、avelumab+阿昔替尼以及帕博利珠单抗+阿昔替尼。基于此，无论是NCCN指南还是CSCO指南都将免疫联合靶向治疗作为晚期肾癌一线治疗的推荐，但研究也发现并不是所有的患者都适合免疫联合治疗。
免疫联合治疗研究数据汇总 免疫治疗人群的筛选 晚期肾癌免疫治疗人群选择的原则，即一般情况好，因为这意味着机体免疫功能正常。其中临床特征是重要的参考因素，包括ECOG评分为0以及低瘤负荷的疗效较好，肝转移及多发骨转移提示预后不良。 临床特征决定了免疫治疗的选择，而预后危险分层是目前治疗参考的重要因素。Checkmate214研究分层分析提示：中高危患者纳武利尤单抗+ipilimumab OS显著优于舒尼替尼（NR vs 26.6m），但低危患者中单用靶向治疗更获益。以PD-L1阳性作为入组筛选人群的两项免疫联合靶向研究，以及不进行人群筛选的KEYNOTE-426研究，都以中高危人群获益为主。
KEYNOTE-426研究中，中高危患者获益情况 同时，在肉瘤样分化的晚期肾癌特殊人群中，KEYNOTE-426研究显示：帕博利珠单抗+阿昔替尼组ORR显著优于舒尼替尼组，13%达CR；IMmotion151研究显示：肉瘤样患者同样能够从atezolizumab+贝伐珠单抗治疗方案中获益，10%达CR。
KEYNOTE-426研究中，肉瘤样患者获益情况
另外，生物标记物则是另一个重要的探索方向。目前没有用治疗预测或筛选的生物标记物，CheckMate025研究显示：无论PD-L1表达状态是否阳性以及阳性水平如何，晚期肾癌患者均能从免疫PD-L1单抗的治疗中获益，因此从该研究结果来看PD-L1并不能作为PD-1单抗治疗的疗效生物标记物。 IMmotion151研究亚组分析提示：PD-L1阳性/血管生成低表达的患者中，atezolizumab联合贝伐珠单抗较舒尼替尼显著提升PFS；PD-L1阴性/血管生成高表达的患者中，舒尼替尼治疗较联合治疗显著提升患者PFS。PD-L1阳性表达和总人群的亚组分析：在MSKCC低危患者中，血管生成基因表达更高。这或许解释了在MSKCC低危患者中，舒尼替尼的表现更佳的缘由。
不同亚组在免疫联合治疗中的获益情况 所以，虽然大部分PD-L1阳性患者有效率高，但并未达到作为标记物筛选人群的状态，若能联合TMB和其他生物标记物，或许是更好的参考指标。 晚期肾癌CSCO指南解读 那么如何选择晚期肾癌的一线治疗？ 2019版CSCO肾癌诊疗指南基于IMDC评分中低危、中危、高危患者进行推荐，随着危险程度由低至高，其免疫联合治疗的地位加重。 转移性或不可切除性透明细胞型肾细胞癌的一线治疗策略（低危）： 舒尼替尼、培唑帕尼为1A类推荐，索拉非尼为2A类推荐，因为靶向药物已经在国内开展十余年，临床实践丰富，疗效确切，且药物可及，被国家医保覆盖，同时索拉非尼亚洲人群数据优于欧美人群，CSCO指南继续保留一线治疗推荐。
晚期肾癌低危患者，一线治疗策略 转移性或不可切除性透明细胞型肾细胞癌的一线治疗策略（中危）： 舒尼替尼、培唑帕尼为1A类推荐，卡博替尼、索拉非尼为2A类推荐，帕博利珠单抗+阿昔替尼、纳武利尤单抗+伊匹单抗为1A类推荐。整体而言，对于肺转移等靶向治疗优势人群，靶向药物仍是不错选择；免疫联合进入I级推荐，但基于可及性，位置靠后；基于可及性及IRC阴性，指南未纳入atezolizumab联合贝伐珠单抗。
晚期肾癌中危患者，一线治疗策略 转移性或不可切除性透明细胞型肾细胞癌的一线治疗策略（高危）： 帕博利珠单抗+阿昔替尼、纳武利尤单抗+伊匹单抗为1A类推荐，卡博替尼为2A类推荐，舒尼替尼、培唑帕尼为1A类推荐，索拉非尼为2A类推荐。高危患者，因预后差，所以是临床治疗中的难点，基于多项研究将免疫联合作为主要的Ⅰ级推荐，而靶向药物地位下降，用于无法接受免疫联合治疗患者的选项。
晚期肾癌高危患者，一线治疗策略 那么如何选择晚期肾癌的二线治疗？ 一线TKI靶向药物治疗失败后，其他TKI类药物依然可以作为选择，国内医保覆盖，具有较好的可及性。而免疫联合已经在一线治疗获得明确疗效，因此可以用于二线治疗，但缺乏大规模临床数据支持。
晚期肾癌的二线治疗 不良反应的监测和处理 免疫检查点抑制剂通过调控免疫应答杀伤肿瘤，可能导致不同的自身免疫表现，即免疫相关不良反应（irAEs），这些irAEs可累及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝脏、内分泌、生殖、皮肤、神经、血液、骨骼、肌肉等多个系统。
irAE的不良反应 在KEYNOTE-426研究中，免疫联合治疗相关的3～5级不良事件发生率，帕博利珠单抗+阿昔替尼组为62.9％，舒尼替尼组为58.1％，导致治疗停药的患者比例2组分别为25.9％和10.1％。
KEYNOTE-426不良反应发生率 总体而言，免疫联合靶向治疗的不良反应发生率相较于靶向单药治疗有所增加，但总体可控。降低免疫相关不良反应的主要策略是早期预防、诊断和适当管理，大多数免疫相关不良反应可以通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制并且可以逆转。irAE恢复好可重新开始免疫治疗，但需要密切检测irAE的再次发生。 |
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KEYNOTE-426研究中，低危患者获益情况
IMmotion151研究中，肉瘤样患者获益情况
