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近几十年来，低剂量甲氨蝶呤均被各大国际类风湿关节炎共识推荐为一线改善病情抗风湿药物（DMARD），即使当前进入到了生物制剂和小分子抗风湿药物时代，情况依然如此。鉴于甲氨蝶呤的有效性、良好的安全性（在可接受范围内）和低成本，其得到了非常广泛的应用，高达70％的类风湿关节炎患者使用甲氨蝶呤治疗。此外，其用于治疗各种免疫性疾病和作为激素减量辅助药物也被证明是有效的。 然而，甲氨蝶呤的使用剂量和治疗方案存在较大差异。虽然这可能主要是由于临床治疗终点不同所致，但是一部分原因是尚缺乏针对甲氨蝶呤的剂量-反应曲线的有效研究。具体而言，用于临床实践中的甲氨蝶呤维持剂量为一定范围，也就是指不同的患者需要不同的剂量以实现最佳的疾病控制，特别是对于不同的疾病患者而言更是如此。因此，澳大利亚学者总结了2018年英国药理学会上的一次报告，以帮助大家更好地了解治疗类风湿关节炎中口服甲氨蝶呤的剂量-反应关系，以及如何在临床实践中更好地应用来指导甲氨蝶呤起始和维持治疗剂量的选择。 1. 毒性 作为抗代谢药物，甲氨蝶呤可能引起的不良反应，包括血细胞减少、感染、肝损伤、黏膜皮肤毒性和过敏性肺炎。在低剂量甲氨蝶呤（5~25 mg/w）方案中，危及生命的毒副作用并不常见。然而，一般情况下，停用低剂量甲氨蝶呤治疗，通常是由于药物毒性而非治疗无效。由于不良反应，多达30%的患者在开始治疗后的12个月内会停用甲氨蝶呤。 2. 叶酸 叶酸对于不同剂量甲氨蝶呤的功效和毒性有着重要作用。使用甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎患者后，患者细胞内的叶酸储备减少，叶酸缺乏是公认的甲氨蝶呤毒性相关的风险因素。因此，叶酸的预防性给药可减少许多甲氨蝶呤不良反应的发生率，提高用药持续率，并可能增加甲氨蝶呤的最大耐受剂量。在甲氨蝶呤治疗期间，强烈建议至少补充5 mg/w的叶酸。 3. 剂量指导 类风湿关节炎的治疗目标是达到低疾病活动度或疾病缓解，后者是最佳治疗目标，可通过综合的疾病活动评估指标来确定，包括简化疾病活动指数（SDAI）≤3.3，疾病活动指数（CDAI）评分≤2.8或28个关节疾病活动度评分（DAS28）<2.6。其他疾病有其他的反应标志物。临床医生了解甲氨蝶呤在治疗疾病中的剂量反应至关重要。由于不同的疾病严重度和药代动力学的差异，每个患者的最佳剂量并不相同，许多患者不需要使用到最高剂量（30 mg）。尽管肿瘤学领域已开始通过监测治疗药物来确保药物有效性并降低毒性，但在非肿瘤学的临床实践中并不常用。 4. 当前剂量推荐 早期甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎的随机对照试验中，甲氨蝶呤的应用剂量为7.5~25 mg/w（口服或肌内注射），结果表明类风湿关节炎活动标准参数有显著改善，临床反应在3~6周内明显改善。随后研究者在类风湿关节炎中对甲氨蝶呤进行了长期前瞻性研究，结果表明药物具有持续的临床反应，且不良反应可耐受。 ① 2007~2008年的3E倡议，建议起始口服甲氨蝶呤10~15 mg/w，每2~4周增加5 mg至20~30 mg/w（取决于临床反应和耐受性），如果临床应答不佳，可考虑肠外给药。 ② 2009年的系统评价研究，建议口服15 mg/w，每月5 mg升至25~30 mg/w（或最高耐受剂量）。如果依然应答不佳则转为皮下给药。 ③ 2014年的系统回顾研究证实了2009年的给药建议，并认为相比于口服给药，皮下给药效力更高。 ④ 2016年更新的欧洲抗风湿病联盟（EULAR）指南建议，使用合成DMARDs和生物制剂治疗类风湿关节炎时，将甲氨蝶呤（加上短期糖皮质激素）作为初始治疗策略。甲氨蝶呤剂量可迅速增加至25~30 mg /w，口服或皮下给药。如果患者能够耐受，治疗可持续约8~12周后判断治疗效果。这些建议表明，疾病缓解持续至少六个月后，可考虑减少甲氨蝶呤剂量。 ⑤ 2017年的系统回顾性研究发现，无论是甲氨蝶呤单药治疗，或是与传统合成DMARDs或糖皮质激素联合治疗，与低剂量甲氨蝶呤（> 15 mg /w）相比，较高的初始剂量，其临床获益并没有明显差异。 ⑥ 2017年一项包含31项研究的回归分析认为，更高的甲氨蝶呤初始剂量与更好临床效果并无关联。在快速增加剂量的方案中，剂量的增加可能不会带来更好的临床效果，而只会增加药物毒性。 在与其他药物联合使用时，目前研究没有关于甲氨蝶呤剂量的具体建议。联合药物的加和效应可使甲氨蝶呤的剂量减少，进而减少药物相关的副作用。 5. 患者间差异 尽管甲氨蝶呤的初始剂量为20~25 mg/w，但依然有高达75％未接受DMARD治疗的患者，在初始甲氨蝶呤单药治疗的12个月内未达到低疾病活动度。甲氨蝶呤有效性不足可能表明剂量不理想，或缺乏关键疗效。造成患者间甲氨喋呤疗效差异的因素包括疾病特异性因素（类风湿因子状态、疾病持续时间）和患者特异性因素（年龄、性别、种族、影响药物代谢的遗传多态性）。甲氨蝶呤无效高风险患者包括年轻患者、类风湿因子阳性患者和基线疾病活动度较高者。遗传因素包括亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的变异，如A1298C多态性，可能会增加甲氨蝶呤的疗效。 6. 老年患者 目前关于甲氨蝶呤安全性的数据大多来自中青年患者，但据估计，多达40％经过治疗的类风湿关节炎患者年龄都超过60岁。推测在报告中老年患者使用甲氨蝶呤毒性的增加，与肾功能降低有关。一项回顾性研究报告了33名年龄超过65岁（平均年龄78.8岁）的类风湿关节炎患者，使用甲氨蝶呤7.5 mg/w进行治疗，并未有严重不良事件的报告。其中，2名患者出现肝酶升高（治疗停止后消退），2名患者出现胃肠道刺激（同时伴有非甾体抗炎药），进而停止治疗。另外，一项针对469名类风湿关节炎患者的开放前瞻性研究，根据患者起始甲氨蝶呤（10 mg/w）治疗时的年龄进行分组，分为＜65岁和≥65岁两组，在8年的时间内进行观察，发现这两组出现不良反应的频率和类型相似，继而表明，甲氨蝶呤初始治疗的年龄并不影响药物的疗效或毒性。 7. 联合治疗 一项包含158项研究，评价甲氨蝶呤单药治疗和联合传统与生物DMARDs治疗类风湿关节炎的Cochrane回顾性研究，确定初始甲氨蝶呤单药治疗在相当大比例的患者（约40%）中有效。因此，只有当单药治疗应答不佳时，才推荐进行联合治疗。 对甲氨蝶呤应答不佳的患者，根据美国风湿病学会ACR50反应标准及至少中等质量以上的证据，三联治疗（甲氨蝶呤 柳氮磺吡啶 羟氯喹）、甲氨蝶呤 来氟米特，甲氨蝶呤 大多数生物制剂以及甲氨蝶呤 托法替布（一种靶向合成DMARD）其疗效显著优于口服甲氨蝶呤。然而，就影像学进展而言，与甲氨蝶呤单药治疗比较，尚无任何治疗方案获得统计学意义上的显著优势。同时，对于大多数治疗，由于不良反应造成的停药几率与口服甲氨蝶呤无统计学差异。 总结 用于治疗类风湿关节炎的低剂量甲氨蝶呤方案存在相当大的差异，与其作用机制尚未完全阐明，以及剂量-反应关系未得到充分认识相关。在低剂量甲氨蝶呤方案中，主要的一些药物毒性并不常见，但依然有包括肾功能损害和甲氨蝶呤剂量累积等风险因素存在。类风湿关节炎的治疗目标为疾病缓解。虽然多国建议需要开始口服甲氨蝶呤7.5~15 mg/w，并逐步增加至≤30 mg/w（根据临床反应和耐受性），但最近的文献并没有确定更高初始剂量的临床益处。个体半数有效量（ED50）的不同，意味着许多患者的有效剂量可能低于临床试验中确定的剂量。由于患者间的差异性，需要制定不同的剂量以实现最佳的疾病控制，为不同个体推测当前最佳治疗剂量。 文章来源：Lucas CJ, Dimmitt SB, Martin JH. Optimising low-dose methotrexate for rheumatoid arthritis-A review. Br J Clin Pharmacol. 2019 |
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