双抗优于单抗，那么三抗会更好吗？

在中国卒中学会第五届学术年会暨天坛国际脑血管病会议 2019（CSA&TISC 2019）上，来自上海交通大学医学院附属仁济医院的李焰生教授，就非心源性缺血性卒中二级预防治疗进展作了简要介绍。

图为李焰生教授授课

CHANCE 研究开启抗栓治疗双抗时代

目前阶段，对所有的非心源性缺血性卒中推荐长期接受单药的抗血小板治疗。近年来的进展主要集中在双抗治疗的相关方面。而天坛医院王拥军教授牵头的 CHANCE 研究开启抗栓治疗双抗时代。

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CHANCE 研究入选 5170 例轻卒中和 TIA 患者，于起病 24 小时内分别接受：

阿司匹林 75 mg/d 治疗 90d，或氯吡格雷（负荷剂量 300 mg，之后 75 mg/d）加阿司匹林 75 mg/d 治疗 21d，之后单药治疗 90d。

终点事件是 90 天的卒中事件发生率。

研究结果显示，双抗治疗组缺血性事件的发生率为 8.2%，阿司匹林单药治疗组缺血性事件为 11.7%，两组出血性卒中发生率均为 0.3%。

该研究结果证明，相比阿司匹林单药治疗，氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗 21 天对轻型卒中或 TIA 患者可显著减少缺血性卒中事件再发，而不增加出血性卒中的发生。

而 CHANCE 研究的不同病因的亚组分析，结果显示大动脉粥样硬化型的患者复发风险更高，更能够从双抗治疗中获益。

研究结果被 POINT 研究再次复现

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2018 年发表的 POINT 研究纳入 4881 例 TIA 或轻卒中患者，起病 24 小时内分别接受：

阿司匹林 50-325 mg/d 治疗 90d，或氯吡格雷（负荷剂量 600 mg，之后 75 mg/d）加阿司匹林 50-325 mg/d 治疗 90d。

该试验在入选 84% 预计病例后提前终止。试验的终点事件为 90d 的缺血事件（脑梗死、心肌梗死及血管性死亡）发生率。

最终结果显示，双抗组事件发生率为 5.0%，阿司匹林单药组事件率 6.2%。

而双抗组重要出血事件发生率为 0.9%（颅内出血 0.4%），阿司匹林单药组重要出血事件发生率为 0.4%（颅内出血 0.2%）。

阿司匹林联合替格瑞洛优于联合氯吡格雷

由天坛医院牵头开展的阿司匹林联合替格瑞洛的 PRINCE 研究近期刚刚发表。这项研究主要观察阿司匹林联合氯吡格雷治疗和阿司匹林联合替格瑞洛治疗之间的效果差异情况。

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研究纳入了 675 例轻卒中或 TIA 患者，在起病 24 小时内给予阿司匹林 100 mg/d，分别另予氯吡格雷（负荷剂量 300 mg，之后 75 mg/d）或者替格瑞洛（负荷剂量 180 mg，之后 90 mg，bid）行双抗治疗，治疗 21 天。

观察 90 天后血小板高反应性的比例，替格瑞洛组（T 组）和氯吡格雷组（C 组）分别为 12.5% 和 29.7%。在 CYP2C19 功能丧失等位基因携带者中，该差异最为显著（10.8% vs. 35.4%）。而 21 天时卒中事件的发生率，T 组为 6.3%，C 组为 8.8%。

在动脉粥样硬化患者中，90 天时卒中事件发生率，T 组为 6.0%，C 组为 13.1%。

这项研究向我们展示出，在动脉粥样硬化患者中，可能阿司匹林联合替格瑞洛效果要优于联合氯吡格雷。

但本项研究是一项二期临床的研究，研究的主要终点是实验室终点，而非临床事件终点，因此还需要进一步的深入研究来观察临床实际应用的效果。

三抗会不会更好？

2017 年发表的 TARDIS 研究，纳入 3690 例卒中或 TIA 患者，在起病 48 小时内，分别接受：

推荐 APT 治疗（阿司匹林联合氯吡格雷或双密达莫双抗治疗）、或者强化 APT 治疗（阿司匹林联合氯吡格雷和双密达莫三抗治疗）。

观察的终点事件为 90 天的卒中和 TIA 事件。最后结果显示两组之间在有效性方面没有显著差异，但强化 APT 治疗组出血风险增大（OR = 2.56）。提示三抗治疗可能并不恰当。

这项研究中存在人群选择方面的问题，相比较 CHANCE 研究、POINT 研究等，这项研究纳入了过多的溶栓治疗后的患者和重型卒中的患者，可能导致结果中出血事件的增加，影响了研究的结果。

总结而言，对于轻型卒中的患者或 TIA 的患者，在短时间内（3-4 周）给予双抗治疗是合理的，但更长时间的使用双抗治疗则缺乏可靠的证据支持。

出血风险相对较高的患者，或许可以选择西洛他唑

SCORATE 研究的亚组分析结果显示，针对动脉粥样硬化型的卒中患者，阿司匹林联合替格瑞洛效果更优。

而更早前的中国和日本的相关研究则显示，西洛他唑作为阿司匹林可靠的替代药物，效果不差于阿司匹林，同时具有更低的出血风险。

由此提示对于部分出血风险相对较高的患者，可以选择西洛他唑进行抗血小板治疗。

双抗治疗中需要注意的问题

1. 治疗严重脑卒中、重型进展性卒中使用双抗治疗目前无证据，需要特别注意。

2. 针对大血管病性的卒中，双抗治疗的证据支持不多，目前的已有的 COMPRESS 研究结果为阴性。提示在治疗大血管病性的卒中，双抗治疗还需谨慎。

3. 对病因不明确的患者，短时间内使用双抗治疗是可接受的，但一旦明确病因后，比如心源性卒中，双抗治疗的效果目前不明确，应根据患者情况考虑早期改用抗凝治疗。

而针对小血管病变的患者，SPS3 研究显示长期的双抗治疗效果不优且明显增加出血风险，因此临床实践是也因根据患者情况调整双抗的使用时间。

4. 关于接受 CEA 和 CAS 术后的双抗治疗问题，目前证据不足，多为经验性用药，还需总结更多的临床数据加以讨论。

总结

对高风险的轻卒中和 TIA 患者，起病 24 小时内启动短程双抗治疗是有效且安全的。

对明确大动脉粥样硬化型脑梗死的患者，积极抗栓治疗（双抗治疗、替格瑞洛）的利弊比最好。

西洛他唑较阿司匹林能显著减少出血事件的发生。

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本文由海军军医大学第三附属医院神经内科杨洋根据李焰生教授会上发言整理。

李焰生

1994 年起任第二军医大学长征医院神经科副教授。2003 年任上海交通大学医学院附属仁济医院神经科教授、主任医师。

中国医师协会神经内科分会委员、中国医师协会神经内科分会疼痛与感觉障碍专科委员会副主任委员；中国卒中学会理事；中国老年医学学会神经医学分会副会长；中华医学会疼痛学会头面痛学组副组长；中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会常委；上海医学会卒中专科分会候任主任委员等职。

担任《中国医师进修杂志》副总编辑，《中华内科杂志》、《中华神经科杂志》、《中华老年心脑血管病杂志》、《中华疼痛医学杂志》、《中国神经精神疾病杂志》、《临床神经病学杂志》、《中国脑血管病杂志》、《中国卒中杂志》等另 18 部专业杂志的编委。发表中英文论文 250 余篇。主编 4 部专业著作。参加 4 部国家统编教材、20 部中文及 3 部英文学术著作的编写。