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病史简介 患者，男性，68 岁，2018-05-28 收入上海中山医院感染病科。患者 5 年余前起出现反复咳嗽，干咳为主，不伴发热。外院胸部 CT 报告两肺炎症，未予特殊治疗。
3 年前因发热至当地医院就诊，血常规及生化指标不详，查胸部 CT（2015-08-06）：两肺散在慢性炎症，两肺多发小结节灶；支气管镜检查：右中叶病灶刷检，涂片未见异型细胞，予头孢美唑+阿奇霉素治疗（疗程不详）后体温转平，但仍有反复咳嗽。 半年前（2017-12-04）随访胸部 CT 示右肺上叶和下叶新增少量斑片病灶，右肺中叶、左上肺舌段病灶与前相仿，未进一步诊治。 3 周前劳累受凉后出现畏寒、发热，Tmax 38.2℃，咳嗽、咳痰较前加重，咳少量白痰，盗汗明显，自行服用阿奇霉素等药物 4 天无好转，遂就诊当地医院。予莫西沙星+美洛西林抗感染治疗 14 天，体温转平，但咳嗽、盗汗症状无好转，痰少不易咳出。
1 周前（2018-05-22）复查 WBC 5.8*10^9/L，N 77.4%，CRP 9 mg/L，胸部 CT 示双肺病灶较前略增多，调整为头孢哌酮/舒巴坦+左氧氟沙星抗感染治疗 6 天。仍咳嗽，就诊我院，为进一步治疗，2018-05-28 收入我科。 自起病以来，精神、睡眠、食欲可，二便正常，体重无明显增减。 （👆👆上下滑动可查看完整内容） 
既往史：否认吸烟史；否认慢性病史；2014 年曾因腹股沟疝于外院手术。
T：36.4℃，P：84 次/分，R：20 次/分，BP：137/72 mmHg。身高 170 cm，体重 65 kg，浅表淋巴结未及肿大，胸廓无畸形，心脏各瓣膜区未及杂音，听诊双肺呼吸音稍粗，未及干湿罗音，全腹软，无压痛、反跳痛。（1）血常规：WBC 4.57*10^9/ L, N 69.8%，Hb133 g/L，PLT 187*10^9/L；
（2）炎症标志物：ESR 8 mm/H；hsCRP 0.7 mg/L；PCT 0.04ng/mL; （3）生化：Alb 46 g/L，ALT/AST：31/28U/L，sCr：61umol/L; （4）糖化血红蛋白 15.8%； （5）免疫球蛋白 E：32 IU/mL; （6）细胞免疫：正常范围； （7）肿瘤标记物：CA724 、proGRP、SCC、AFP、CEA、CA199、CA724、PSA 等均阴性; （8）T-SPOT.TB A/B：1/ 0；隐球菌荚膜抗原：（-）; （9）EBV-IgA, IgM（-）；CMV-IgG(+),IgM:（-）; （10）ANA 、自身抗体谱、ANCA 均（-）； （11）甲状腺功能：fT3、fT4、sTSH :（-）； （12）血气分析：pH 值:7.43, PaO2 90.0 mmHg, PaCO2 38.0 mmHg, BE:1.0, SpO2 97.0%。 （👆👆上下滑动可查看完整内容） 患者老年男性，无明确免疫抑制基础，慢性病程，主要表现为咳嗽、咳痰，长达数年。期间有几次短时间的发热、盗汗，血 WBC 正常，炎症标记物中血沉、PCT 正常范围，发热期间测 CRP 有过升高，后恢复正常。胸部 CT 显示两肺斑点、斑片和结节病灶，3 年内逐渐增加、扩大趋势。（1）非结核分枝杆菌肺病：患者老龄、慢性病程，胸部 Ct 显示缓慢进展的斑点、斑片、结节影，白细胞计数正常范围，炎症标记物多正常范围，T-SPOT.TB 阴性，非结核分枝杆菌肺病首先考虑。应当送检痰找抗酸杆菌，明确诊断需多次咳痰行分枝杆菌培养，必要时行支气管镜检查，活检肺组织送检病理学检查，灌洗液及肺组织送检分枝杆菌培养。 （2）肺诺卡菌病：常呈亚急性起病，免疫抑制宿主可急性起病，肺内表现为多发浸润阴影、大小不一的单发或多发结节，易出现空洞，半数肺诺卡菌病患者可合并包括脑、皮肤、骨骼等肺外表现。本患者胸部 CT 病灶以斑点和小结节病灶为主，渗出实变病灶少，而且病程较长，也无明确免疫抑制基础，无肺外病变表现，因此诺卡菌病可能性较小，明确诊断有赖于微生物和组织病理检查，必要时可借助基因测序技术（mNGS）。 （3）肺结核：慢性病程、胸部 CT 所见病灶形态可符合结核表现，不过右中叶和左上叶舌段部位，结核少见。尤其是本例 T-SPOT.TB 结果阴性，同时病程长达数年但毒性症状不显著，因此结核可能性较小。 （4）肺结节病：两肺多发斑点、斑片和结节病灶，持续时间较长，T-SPOT.Tb 阴性，非感染性肉芽肿病变需要考虑结节病可能。但本患者系老年男性，肺门纵膈淋巴结不大，也未发现结节病肺外典型表现，因此本病可能性也不大。 （👆👆上下滑动可查看完整内容） 镜下见气管及各支气管管腔通畅，粘膜光滑，未见新生物。于右上叶后段灌入生理盐水 30 ml，回收液送细菌、真菌及分枝杆菌涂片和培养。透视引导下于右上叶后段阴影处行 TBLB（活检 5 块）及刷检。术后病理报告「炎症性病变」。（2）灌洗液涂片找抗酸杆菌: 阴性；涂片找细菌、找真菌: 阴性；（3）肺组织涂片找抗酸杆菌: 阴性；组织湿片找真菌: 未找见；（4）灌洗液：普通细菌培养：正常菌群少量；真菌培养（-）；（5）肺组织：普通细菌培养（-）；真菌培养（-）；（6）灌洗液和肺组织分枝杆菌培养：至出院前无生长。咳痰细菌、真菌培养阴性。患者咳嗽以干咳为主，且不愿雾化导痰，故未重复送痰检。综合分析，考虑非结核分枝杆菌肺病，鸟-胞内分枝杆菌可能大。予试用抗 NTM 治疗：克拉霉素 0.5 g q12 h 口服+左氧氟沙星 0.6 gqd 静滴+阿米卡星 0.4 g qd 静滴（由于患者于外院曾有一过性肝损，故未选用利福平）。复查胸部 CT（2018-06-02） 示病灶较外院 CT 片（2018-05-22）略有好转。先前已经用过含左氧氟沙星的抗感染药物 6 天。
（入院后首次胸部 CT 与外院 CT 对比） 复查血 WBC4.38*10^9/L，ESR 9 mm/h，CRP1.9 mg/L,ALT/AST 31/28U/L。予以出院，继续克拉霉素 0.5 g q12 h+左氧氟沙星 0.4 g qd 口服治疗，嘱门诊随访。支气管灌洗液分枝杆菌培养结果回报：非结核分枝杆菌生长，菌种鉴定为胞内分枝杆菌。克拉霉素+左氧氟沙星治疗后，患者未再发热，咳嗽、盗汗症状好转，遂继续该方案治疗。出院 1 月后（2018-07-24）门诊随访，复查胸部 CT 示双肺多发病灶均较前有吸收好转，继续该方案治疗。后患者症状进一步改善，无特殊不适。出院 5 月后（2018-11-05）门诊随访，复查胸部 CT 示双肺病灶进一步吸收好转。继续克拉霉素 0.5 g q12 h+左氧氟沙星 0.4 g qd 口服抗胞内分枝杆菌治疗。（停药前胸部 CT 变化） 诊断依据：患者老年男性，慢性病程，以咳嗽为主要表现，3 年内多次胸部 CT 影像学显示逐渐进展的两肺散在斑点、斑片、结节病灶，支气管镜检查病理为「炎症性病变」，支气管灌洗液培养为「胞内分枝杆菌」，予克拉霉素 0.5 g q12 h+左氧氟沙星 0.4 g 抗分枝杆菌治疗 6 个月，两肺病灶逐渐吸收，据此胞内分枝杆菌肺病诊断可以确立。1. 呼吸科医师对非结核分枝杆菌肺病的认识不足，容易误诊。
本例临床过程及胸部 CT 表现，属于比较典型的非结核分枝杆菌肺病（NTM-LD），在我院就诊后立即考虑本病并很快确诊。但患者之前经历多家医院诊治，从未考虑此病，反映我国临床医师对 NTM-LD 认知度普遍不足。文献报导，部分病例误诊为结核，长时间予以抗结核治疗。我国大陆地区疑似肺结核患者中，NTM-LD 的比例占 5.4-7.4%；疑似耐药结核患者中，NTM-LD 比例甚至高达占 30.7%。因此，提高对 NTM-LD 的警惕性和诊治能力，对于抗菌药物合理使用和改善疾病预后十分重要。我国东南部沿海地区的 NTM 患病率最高，可能与潮湿温暖气候有关。引起肺部感染的常见菌种包括慢生长分枝杆菌中的鸟-胞内分枝杆菌复合群与快生长分枝杆菌中的脓肿分枝杆菌复合群。2. 对于 NTM-LD，并非一确诊就必须立即治疗。Hwang 长期随访了韩国 488 例鸟-胞分枝杆菌复合群肺病患者，其中 23.6% 的患者在未接受治疗情况下，持续保持病情稳定至少 3 年。对于一般情况良好、症状不严重、病情稳定的患者，可以选择先观察随访一段时间再决定是否需要抗 NTM 治疗。本患者病程中的 2 次发热伴入院前一过性 CRP 升高，考虑为合并急性呼吸道感染可能，但由于入院前 6 月内，呼吸道症状加重、双肺病变持续进展，因此认为具有抗 NTM 治疗指征。根据 2007 年 ATS/IDSA 与 2017 年 BTS 的指南，对于非重症、大环内酯类敏感的鸟-胞内分枝杆菌复合群肺病患者的初始治疗，推荐每周三次给予大环内酯类联合乙胺丁醇及利福平治疗，治疗疗程为痰菌阴转后的 12 月。但对于是否选择大环内酯类药物、选择几联药物、间断还是每日给药以及治疗的具体疗程等问题，许多学者认为仍有待研究探讨。对于本例患者，由于存在对患者依从性及再次引起肝损的顾虑，在实验室培养结果回报前，选择了出院后每日一次克拉霉素联合左氧氟沙星口服治疗，患者耐受良好，并在半年内取得了很好的治疗效果。目前，国际指南和共识推荐对于接受抗 NTM 治疗的患者进行复查痰培养的微生物学评估指标。对于难以咳出痰的患者，可采用支气管镜检查行支气管肺泡灌洗，但此法有一定风险。如何评判治疗效果是值得探究的另一问题，研究中的评估方式包括胸部 MRI 与 PET-CT 等影像学、症状改善和生活质量评分、新型血清标记物及肺功能检查等。本例患者病初干咳为主，治疗后无痰，无法重复痰检，我们采用了复查胸部 CT 的影像学方法，很清晰地观察到了双肺病灶的明显吸收情况。作者：姚雨濛 金文婷 审阅：胡必杰 潘珏 编辑：飞腾
投稿：xiangfeiteng@dxy.cn
参考文献： [1] Yu X , Liu P , Liu G , et al. ThePrevalence of Non-tuberculous mycobacterial infections in mainland China:Systematic review and meta-analysis[J]. Journal of Infection,2016:S0163445316302444.
[2] Jing et al. Prevalence of NontuberculousMycobacteria Infection, China, 2004–2009. EMERG INFECT DIS. 2012;18(3):527-528.[3] Hwang J A , Kim S , Jo K W , et al. Natural history of Mycobacterium avium complex lung disease in untreated patientswith stable course[J]. European Respiratory Journal, 2017, 49(3):1600537.[4] Griffith D E, Aksamit T, Brownelliott B A,et al. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention ofnontuberculous mycobacterial diseases.[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2007,175(4):367-416.[5] Haworth C S, Banks J, Capstick T, et al.British Thoracic Society guidelines for the management of non-tuberculousmycobacterial pulmonary disease (NTM-PD)[J]. Bmj Open Respiratory Research,2017, 4(1):ii1.[6] Vinnard C et al. Assessing Response toTherapy for Nontuberculous Mycobacterial Lung Disease: Quo Vadis?. Front.Microbiol. 2018, 9:2813.
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