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肺癌是当今世界死亡率排位第一的恶性肿瘤，而EGFR是肺癌中最重要的驱动基因，约40%-60%的肺腺癌患者存在EGFR基因突变。EGFR变异类型多种多样，除Del19和L858R两个热点突变外，几个罕见突变与药物敏感性的关系也较为明确，如18外显子上的G719X、E709X、Del18，20外显子上的Ins20、S768I和21外显子上的L861Q。  然而，仍存在一些更为罕见的突变，尤其是双突变现象，对药物敏感性的报导相对较少，难以明确的指导靶向药应用。近期遇到一位肺腺癌患者，采用组织进行基因检测，同时检出18号外显子p.G719A突变和21号外显子p.L861Q突变。这两种类型的突变均为敏感突变，但同时发生时会产生怎样的效应呢？ 其实单从理论层面，双位点错义突变产生的效应是不可预估的。我们知道，功能依赖于结构，靶向药物的作用原理就是通过与蛋白中所谓的活性结合腔结合，竞争性阻止内源性底物进入结合腔，从而达到阻断蛋白功能的目的。单一的p.G719A突变和p.L861Q突变都会导致EGFR蛋白特定结合腔与吉非替尼（特瑞莎）的结合，使得肿瘤对药物敏感。而双敏感突变的结果要么是药物能够与两个位点都结合，要么由于空间位阻效应使得药物难以与任何一个位点结合，要么可能直接导致两个活性结合腔与药物匹配性都下降。  那么该患者对药物敏感性的真实反应是怎样的呢？根据患者自述，自本次基因检测之前已服用正版易瑞沙（吉非替尼）一年半，而如今检出两种突变依然存在，而且丰度比较高，推测易瑞沙对该患者并未起很好的作用，也就是患者对该药不敏感。 那么有没有可参考的靶向治疗策略呢？2017年《Journal of Thoracic Oncology》上的一篇文章报导了类似的情况。该报道中一名35岁的女性肺癌患者，携带了EGFR的L858M和L861Q突变，这是一对经常成对出现突变的位点，推测可能的原因是单独一个位点突变不会驱动肿瘤的发生，只有两个位点都发生了突变，才具备驱动细胞恶性增殖的能力。该患者对EGFR一代靶向药物（如易瑞沙、特罗凯）、三代靶向药物（泰瑞沙等）都耐药，当使用第二代靶向药物阿法替尼和西妥昔单抗联合治疗时，患者产生了部分治疗应答。之所以选用这样的治疗策略是因为阿法替尼和西妥昔单抗（爱必妥）联合的效用一直有报道。阿法替尼已经获批用于非小细胞肺癌的治疗，而且有报道，对于一代靶向药物耐药之后，使用阿法替尼联合爱必妥可以获得一定的治疗应答。 阿法替尼和西妥昔单抗联用的机制还不清楚，但阿法替尼可能是治疗EGFR罕见突变的一个有益选择。发表在《lung cancer》上的一篇文章（PMID:30477806）回顾性分析了第一代EGFR- tkis组的总缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）与既往报道一致，阿法替尼的疗效在EGFR罕见突变患者中较第一代EGFR-TKIs有统计学上的显著优势。  《lancet oncology》上一篇文章（PMID: 26051236）报导了600名非小细胞肺癌患者使用阿法替尼的疗效的数据。阿法替尼对于非小细胞肺癌的隐藏的某些类型的罕见EGFR突变的肿瘤，尤其Gly719Xaa，Leu861Gln和Ser768Ile是有活性的，但在其它突变类型中活性较低。但对于de-novo Thr790Met Thr790Met和20号外显子插入突变的患者的临床效果不佳。  EGFR非经典突变在所有EGFR突变中占比12-15.5%左右 ，阿法替尼治疗非经典突变疗效卓越，美国阿法替尼说明书在2018年做出变更：将阿法替尼一线治疗的人群扩大为非耐药性EGFR突变(包括L861Q突变、G719X突变和S768突变)的转移性SCLCN。西妥昔单抗在非小细胞肺癌治疗中也被获批，阿法替尼和西妥昔单抗联合也是临床较为经典的用药方案，希望将来出现更多的研究数据为临床用药提供指导。 阔然生物医药科技（上海）有限公司，是一家专注于精准医学转化研究与应用的高科技企业，精准医疗行业践行者，领先水平的精准医学研究和诊疗服务资讯平台，为普通人群、婴幼儿、中老年人和肿瘤患者提供精准诊疗与个体化药物整体解决方案。 阔然基因拥有完善的肿瘤精准医疗产品和服务，覆盖癌症全病程，包括肿瘤早期预警、分子诊断、靶向与化疗用药评估、疗效监测与预后评估，为患者、患者家属提供科学专业的基因检测方案。    |
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