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引 言 由中华医学会、中华医学会内分泌学分会（CSE）主办的中华医学会第十八次全国内分泌学学术会议于 2019 年 8 月 21～24 日在武汉洲际酒店国际会议中心召开。本次会议邀请了国内外著名内分泌代谢病研究机构的专家教授参会，以冠名讲座、专题报告、热点讨论等多种形式展开学术讨论。 Graves 甲亢的治疗策略、药物治疗引起的不良反应应对策略，以及碘在甲亢形成和治疗间的作用，一直是临床热点话题，备受关注。为此，大会邀请了浙江大学医学院附属第一医院李成江教授、北京大学第一医院高莹教授、中国医科大学附属第一医院李静教授在会上分别为我们分享了题为《Graves 病甲亢药物治疗能痊愈吗》、《药物治疗甲亢发生副作用怎么办》、《碘致甲亢，还是治甲亢》的精彩报告。  图 1 李成江 教授 李成江教授：Graves 病 甲亢药物治疗能痊愈吗 对于「Graves 病甲亢药物治疗能否痊愈」这个问题，李成江教授认为，比起「痊愈」，用「缓解」来形容更为贴切。李成江教授首先回顾了 Graves 病在国内外的流行病学以及常用的治疗方法。在欧洲和美国，临床甲亢患病率分别为 0.7% 和 0.5%，在澳大利亚甲亢的患病率约为 0.5%。在碘充足的国家，Graves 病占甲亢病例的 70%～80%；缺碘地区，Graves 病占甲亢病例约 50%，另一半可归因于结节性甲状腺疾病。中国的流行病学调查显示，临床甲亢和 Graves 病的患病率分别为 0.89% 和 0.61%。目前常用治疗方法主要还是 ATD 治疗、RAI 或甲状腺切除术，其中 ATD 治疗适用性最好，推荐首选甲巯咪唑（MMI）。 李成江教授详细介绍了 ATD 治疗后复发预测及复发后的应对策略。Graves 病经 ATD 治疗后随着时间推移会大量复发，影响复发的因素有甲状腺肿的程度、TRAb 阴阳性以及甲状腺相关眼病（GO）严重程度等。有研究提示，当甲状腺肿>70 mL 时有 30 例（88%）复发，甲状腺肿 41～70 mL 时有 86 例（69.3%）复发；甲状腺肿 ≤ 40 mL 时有 78 例（53%）复发。根据瑞典的前瞻性随机研究，89% 的 TRAb 阳性患者复发，29% 的 TRAb 阴性患者复发。有研究显示，38 名轻度 GO 患者中 58% 复发，而 86 名严重 GO 患者复发率达到 92%。另外还有研究提示，GD 病史、诊断和停止时 miR-346 表达较高，以及停止时 TRAb 水平较低，也是 GD 复发的预测因素。目前 ATD 治疗后复发的基线预测模型主要是通过临床严重程度评分（CSS）和 GREAT 评分。评分越高，则复发的可能性越大。 复发后的治疗方式主要是长期低剂量 ATD 治疗，与改行 RAI 治疗者相比，更为安全有效，持续性甲状腺眼病、持续性甲减发生率更低。 另外，ATD 虽然是广泛使用的 GD 治疗方法，但在随访中发现其长期效果不明确。2016 年美国甲状腺协会甲亢诊断和治疗指南建议在停止 ATD 治疗前进行 TRAb 检测，如果 TRAb 持续升高，建议进行消融治疗（RAI 或甲状腺切除术）或继续低剂量 ATD 并监测甲状腺功能，并在 12～18 个月后重复进行 TRAb 检测。  图 2 高莹 教授 高莹教授：药物治疗甲亢 发生副作用怎么办？ 2018 年 ETA 指南显示，ATD 的常见不良事件发生率约占 1.0%～5.0%，罕见的占 0.2%～1.0%，非常罕见的小于 0.1%，总体发生率低，且通常发生在用药的前 3 个月。 ATD 的不良反应主要有以下几种： ❶ 皮肤反应，如荨麻疹，瘙痒等。应用 MMI 时发生率为 6% 左右，PTU 的发生率为 3%，通常出现在用药一个月内，18～22 天时。出现皮疹的处理原则是：若程度较轻，不停药并且联合应用抗组胺药；若不耐受，则换用另一种 ATD 及抗组胺药；如果出现严重变态反应，则立即停药，且不推荐换用另一种 ATD。 ❷ 白细胞 WBC 减少。由于 ATD 可能导致 WBC 减少，所以当中性粒细胞＜1.0*109/L 需要谨慎考虑应用 ATD，同时每周查一次血常规；如 WBC 为 3.0～4.0*109/L，则 ATD 药量减半；如 WBC＜3.0*109/L，NEU＜1.5*109/L，则必须停药。 ❸ 粒细胞缺乏，即外周血中性粒细胞绝对计数＜0.5*109/L，发生率为 0.1%～0.5%，一般出现于最初治疗的 2～3 个月内或再次治疗的 1～2 个月内。当出现粒细胞缺乏时，应立即停用 ATD，且禁止使用其他 ATD；可采取无菌隔离手段、支持治疗、广谱抗生素、重组人粒细胞集落刺激因子。糖皮质激素对此治疗无效。 ❹ 肝损害。MMI 通常引发淤胆型肝毒性损伤，PTU 会引起致命的暴发性肝细胞坏死，严重者需要肝移植治疗。当出现肝损害时，应用 PTU 的患者应该停药，更改治疗方案为 MMI、RAI 或手术，同时应用支持治疗、糖皮质激素，每周密切监测；出现肝损害时，应用 MMI 的患者也应当停药或减量，更改治疗方案为 RAI 或手术，应用熊去氧胆酸、支持治疗、糖皮质激素，必要时肝移植。需要注意的是，甲亢患者出现白细胞减少症、肝损害时，需要先明确病因，是 ATD 所致还是高甲状腺激素水平引起，是发生在 ATD 治疗前还是之后，需要仔细评估严重程度后鉴别诊断。 ❺ 关节/肌肉痛。服用 ATD 后可出现，排除其他疾病引起的关节疼痛。通常停药后缓解，预后好。  此外还有 MMI 引起的低血糖症、血管炎以及狼疮样综合征，需要依疾病的严重程度制定治疗方案。 总而言之，ATD 仍是治疗甲亢的首选方法，不良反应大多发生在用药的前 3 个月，MMI 有一定的剂量依赖性。ATD 轻度不良反应适当治疗预后良好，严重不良反应比较少见，一旦发生需积极处理。应向患者和家属充分告知不良反应的风险，治疗前评估、治疗中密切监测，可以避免或减少不良反应发生。  图 3 李静 教授 李静教授：碘致甲亢，还是治甲亢？ 「碘致甲亢，还是治甲亢？」是一个很值得讨论、但未有定论的问题。甲状腺内碘的摄取、有机化和利用的复杂性构成了碘摄入量对甲状腺功能有复杂影响的基础，通常认为碘为「一把双刃剑」，对于维持合理碘营养状态非常重要。 碘致甲亢：Jod-Basedow 现象，即碘致甲亢，是在给予碘负荷后，所出现的甲亢表现，常见于碘缺乏地区补碘后及非碘缺乏地区存在自主功能结节者。在防治碘缺乏性甲状腺肿时，碘用量应适当。自然条件下的碘过量是十分罕见的，绝大多数的碘过量是由于不恰当的补碘造成的，如在碘营养充足地区盲目补碘，在碘营养缺乏地区过量补碘以及含碘药品和食品添加剂广泛应用。 在 ATD 应用之前，碘剂已被用来治疗甲亢。最近的研究也提示碘可以用于 ATD 治疗有副作用者并还存在放碘治疗或者手术治疗禁忌症或不良反应者，尤其更适合轻度甲亢或有放碘治疗史者。碘剂治疗甲亢早期已被发现可出现脱逸，而在结节性甲状腺肿中可发生碘致甲亢。对非缺碘性结节性甲状腺肿者，应避免使用碘剂；对长期服用胺碘酮等应注意随访。 碘治甲亢：甲状腺内的碘不但参与甲状腺激素的合成，还可以通过 Wolff-Chaikoff 效应调节甲状腺激素的合成和释放，但后者存在所谓「脱逸现象（escape）」。 在非碘缺乏地区，容易发生 Wolff-Chaikoff 效应，较高浓度碘暴露可能抑制甲状腺功能而起到治疗甲亢作用。Woff-Chaikoff 效应是指当甲状腺内浓度达到较高水平时，能阻断碘的有机化过程，从而减少甲状腺激素合成，抑制甲状腺激素释放，也可抑制 I 和 II 型脱碘酶，阻断 T4 和 T3 的转换。Wolff-Chaikoff 效应在 14 天左右逐渐消失，出现「脱逸现象」，脱逸后甲状腺激素的合成和释放可恢复正常。Woff-Chaikoff 效应在短期内（24～48 小时内）服用大剂量的碘（1,000 μg 以上）时即可发生。碘缺乏地区甲状腺内碘储备较低，不易发生 Wolff-Chaikoff 效应，而非碘缺乏地区，健康人甲状腺内碘储备较高，在给予较高浓度碘暴露后易于发生 Wolff-Chaikoff 效应。因此，在碘缺乏地区低剂量补碘来恢复碘营养状态时或在碘充足地区低剂量碘暴露，会增加甲亢的发病率，但大剂量补碘不会增加甲亢的发生。另外，在缺碘地区补碘，可能一过性降低 GD 治疗的缓解率，这与碘刺激自身免疫而导致 TSAb 的产生增加有关。适碘地区，在 ATD 治疗同时给予适碘饮食（200～300 μg/d）治疗 2 年，停药后 1 年内 GD 复发率较限碘组下降 10%。  图 4 会议现场 小结 会上三位专家的精彩讲座，不仅是完成组委会提出的「命题作文」，更是回答了广大内分泌学界人士在日常的工作、科研中关切的难题。专家们为我们分享了甲亢药物治疗的国内外研究进展和最新观点，也指出了尚存争议、有待探讨的问题。这种深层次的交流学习将极大地给甲状腺疾病的患者带来获益，并促进相关领域的研究更加深入，推进学科建设。 |
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