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▲重磅 | 中国首个PD-L1检测试剂盒获批上市（来源：Medialliance） 2019年9月2日，星期一，朋友圈开学了。 就在这一天，小编也写了一篇开学作文——”重磅 | 中国首个PD-L1检测试剂盒获批上市“！瞬间刷爆朋友圈。截止撰稿当日，不到半天即获点击近20,000次。至此，Dako North America（代理人：安捷伦科技（中国）有限公司）的“PD-L1检测试剂盒（免疫组织化学法）”正式获批上市，此款产品系在中国批准上市的首个PD-L1检测试剂盒。据悉，此产品于2015年10月成为首个获得美国FDA批准，用于确定NSCLC患者的 PD-L1 表达水平的检测方法。随后于2017年10月，成为首个获 FDA 认证的胃腺癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者 PD-L1 表达水平的检测方法，可用于确定患者能否接受PD-1免疫疗法 KEYTRUDA的治疗。 
▲PD-L1检测试剂盒（免疫组织化学法）（来源：Medialliance） 随即，更令人可喜的是，在这特殊日子里，CMDE也给行业送上了一份厚厚的作业——CMDE公布了“PD-L1检测试剂盒（免疫组织化学法）”的审评报告。仔细学习后，小编只能用“严谨”一词表述内心真实感受！在此，接着上一篇，小劢对审评报告进行如下整理，共同学习探讨。
▲PD-L1检测试剂盒（免疫组织化学法）的产品组成该试剂盒用于定性检测中性福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的非小细胞肺癌（NSCLC）组织中的PD-L1蛋白，辅助鉴别可使用KEYTRUDA®（pembrolizumab 帕博利珠单抗）治疗的NSCLC患者。22C3 PDL1检测试剂盒的成功获批为何能够赢得如此高的关注度？Dako真可谓实至名归。针对主要原材料、生产工艺及反应体系研究、分析性能评估、阳性判断值或参考区间研究、稳定性研究等方面均做了充分细致的评价和工作。一言以蔽之，在临床前研究方面，Dako可谓细致而全面。比如在稳定性方面，Dako不仅研究了试剂盒实时稳定性，使用/机载稳定性和工作稳定性，同时还对切片稳定性进行深入研究。临床前研究部分，由于篇幅原因，小编在此不做赘述，需要了解的可详看审评报告。延续临床前研究工作的严谨与细致，Dako对临床研究工作同样全面。由于此产品为伴随诊断试剂，因此本次申请提交的临床试验系知名的KEYNOTE-042国际多中心临床试验及国内扩展临床试验。与此同时，Dako也提供了中国境内完成的该试剂与Ventana公司生产的PD-L1（SP263）试剂的比较研究试验，以及国内病理医生读片一致性研究。早前小型临床试验KEYNOTE-024研究表明，在PD-L1 TPS≥50%且不存在EGFR或ALK靶向突变的转移性NSCLC患者中，派姆单抗单药治疗相比含铂化疗显著改善患者PFS和OS，并且具有更好的安全性。基于Keynote-024研究，FDA批准派姆单抗在PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者中用于一线治疗，目前大约有1/3的患者符合该条件。派姆单抗也是目前唯一一个批准用于肺癌一线治疗的免疫抑制剂。然而，这仅是一项小型临床研究，且对于大量PD-L1 TPS≤50%的无EGFR或ALK突变的转移性NSCLC患者来说，化疗仍然是绕不过去的选择。而随后大型随机III期KEYNOTE-042临床研究，不仅扩大患者样本量，且PD-L1阳性表达率也放宽至≥1%，是迄今为止最大的将派姆单抗作为独立治疗手段的临床试验。据悉，KEYNOTE-042 是一项对帕博利珠单抗与含铂化疗进行比较的III期、多中心、国际、随机、开放性、对照临床研究， 该研究在患有晚期/转移性TPS ≥ 1% NSCLC且不携带EGFR 突变或ALK变异的既往未接受过治疗的成人受试者中进行。在随机化之前，按ECOG PS 评分(0 与 1)、组织学（鳞状与非鳞状）、入组研究中心的地理区域（东亚与非东亚）和PD-L1表达（TPS ≥ 50%与1%≤TPS≤49%）对受试者进行分层。受试者按1:1的比例被随机化至接受帕博利珠单抗治疗或接受在随机化前由研究者选择含铂化疗方案。▲Keynote-042临床试验设计（图片取自：医学界肿瘤频道）研究者将1274名既往未接受过治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者随机平均分配到化疗组（紫杉醇+卡铂，或培美曲塞+卡铂）和派姆单抗治疗组。所有患者中既有鳞癌也有非鳞癌，但不包含可以接受靶向治疗（EGFR，ALK抑制剂）的驱动基因阳性患者。▲PD-L1 TPS相同的患者被平均分配到派姆单抗组和化疗组（图片取自：医学界肿瘤频道）研究人员根据肿瘤PD-L1的表达分数，即PD-L1 TPS≥50%（599名患者），PD-L1 TPS≥20%（818名患者），PD-L1 TPS≥1%（1274名患者）三种情况，分别探讨了派姆单抗对患者的治疗效果。为了确保研究的客观公平性，每个PD-L1 TPS分组中，PD-L1表达分数相近者被平均分配到化疗和派姆单抗组。
▲PD-L1 TPS≥50%的患者的OS分析（图片取自：医学界肿瘤频道）在PD-L1 TPS≥50%的患者中，派姆单抗治疗相比化疗，显著延长患者OS（20个月 vs. 12.2个月），风险比（HR）为0.69。
▲PD-L1 TPS≥20%的患者的OS分析（图片取自：医学界肿瘤频道）在PD-L1 TPS≥20%的患者中，派姆单抗治疗相比化疗，显著延长患者OS（17.7个月 vs. 13.0个月），HR为0.77。▲PD-L1 TPS≥1%的患者的OS分析（图片取自：医学界肿瘤频道）在PD-L1 TPS≥1%的患者中，派姆单抗治疗相比化疗，显著延长患者OS（16.7个月 vs. 12.1个月），HR为0.81。
▲PD-L1 TPS在1%-49%的患者的OS分析（图片取自：医学界肿瘤频道）在PD-L1 TPS为1%-49%的患者中，派姆单抗治疗相比化疗，患者OS总体也得到延长（13.4个月 vs. 12.1个月，HR=0.92），但无统计学差异。KEYNOTE-042研究共筛选了745例中国受试者，其中682例具有可评估的PD-L1 表达的肿瘤样本，395 例（57.9%）受试者的 PD-L1 TPS ≥1%。中国受试者中PD-L1表达与世界其他地区的受试者相似。最终，在KEYNOTE-042中，共有262例 TPS≥ 1%的 NSCLC中国受试者（包括全球研究和扩展研究）接受随机化，并被纳入所有疗效分析的数据集中。KEYNOTE-042中国扩展研究与全球研究的研究设计和研究实施一致。扩展研究的目的是评价中国亚群与全球人群在疗效和安全性方面的一致性。在KEYNOTE-042所有中国受试者的 TPS ≥50%人群和TPS≥1%人群中，帕博利珠单抗相对于化疗显著改善了总生存期OS， 该结果和全球数据保持一致。1）免疫治疗对比化疗在PD-L1 TPS≥ 1%的患者中具有更好的疗效和更低的副反应率，总生存期OS延长了近8个月；
2）Keynote-042研究首次纳入了中国人群，使得研究结果更能贴近中国患者的特点；
3）分析不同亚组的结果，随着PD-L1表达的增加，单药K药的疗效也越来越好，也说明整天人群的生存获益是由PD-L1高表达组驱动的。
申请人在中国医学科学院北京协和医院、中国医学科学院肿瘤医院和复旦大学附属肿瘤医院，共入组1053例有效样本 (包括749例NSCLC，304例其它癌旁组织和良性疾病或恶性肿瘤)。与Ventana 公司生产的 PD-L1（SP263）试剂检测结果进行比较研究试验，结果显示，阳性符合率为99.20%，阴性符合率为89.71%，总符合率为 97.63%，Kappa值为 0.9121。95%置信区间为（0.8782，0.9461)。同时对749例NSCLC样本，按照 TPS≥1%进行分析，阳性符合率为97.38%，阴性符合率为90.39%，总符合率为 93.59%，Kappa值为0.8718，95%置信区间为 （0.8368，0.9068)。除此之外，病理读片由于不同个体判读标准，导致存在一定误差。因此，Dako基于上述比较研究试验，对病理医生进行培训、 再培训、环形比对试验、比较研究试验中部分样本的不同病理医生读片数据共计四部门差异比较，进行分析总结，形成针对病理医生读片一致性分析报告。本次参与国内临床试验读片的病理医生均按统一方案接受了规范化培训，使其能准确地对染色样本进行评分。来自上述3家医院的12名病理医生经过培训，对30个不同病例进行评分。其中，第1天——对20个NSCLC病例进行评分；第2天——对25个病例进行评分（10个新病例，15个第1天已经评分后，第2天再次评分)。结果表明病理医生不论资历深浅，观察员间和观察员内的评分结果具有良好的重现性 (≥85%的一致性)。由于最初的8名病理医生，距离培训时间超过了三个月，临床试验前经过再次培训，以证明在培训和开始研究之间的时间内，病理医生保持了评分的熟练度。从最初测试组选出15个的不同样本重新评分。无论经验如何，8名病理医生均证实了具备对PD-L1染色评估和准确评分的能力。对于1%和 50%临界值，研究中心间和研究中心内评分的总体一 致率均为98.3%，这表明中国病理医生之间的评分具有良好的重现性。使用来自3家医院的19个不同NSCLC样本，涵盖PD-L1不同的TPS范围。3家医院均对切片设盲，按照产品说明书进行染色和读片。所有3家医院1%和50%临界值的总体一致性分别为100%和 98.2%。数据表明研究中心间具有极好的重现性。4、比较研究试验中不同病理医生对同一样本读片一致性试验过程中病理医生遇到难以评分的样本，由第二名病理医生读片。来源于3家医院的125份样本分别在各自医院再次读片，其中51例在TPS 1%附近(TPS 0-10%)，40例在TPS 50%附近(TPS 40-60%)。3家医院共11名病理医生对125例样本读片，每个样本有2个病理医生的读片结果。数据基于最具挑战性的样本（临界值附近的样本）上分析得出，对于TPS 1%和TPS 50%临界值，结果总体一致性分别为95.2%和 98.4%，证实了观察员间重现性良好。据悉，此产品于2018年10月进入优先审评，距离8月30日的正式p批准上市也近1年时间。对于进入绿色审评的创新产品尚且如此，不难看出，Dako 22C3 PD-L1试剂盒的批准过程里，依旧充满了艰辛。但可喜的是，监管层、各方专家和企业一起为之努力。2018年，可谓是中国伴随诊断行业的元年，继燃石首款NGS产品获批后，诺禾致源、世和、艾德等相继跟上。而2019年Dako 22C3 PD-L1试剂盒的正式获批，让伴随诊断行业看到了新的希望，这仅仅是开始。最后，小编也期待着尽快听到国产PD-L1试剂盒的好消息。
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