 EGFR靶向耐药一直是个临床难题，尤其是在3代靶向药（TKI）奥希替尼的解决至今仍无有效的标准方案。2019年全球肺癌大会（WCLC）将至，EGFR耐药机制探索及解决方案研究依然是个重点。今天小编就从2019 WCLC摘要中给大家带来最新、最实用的奥希替尼耐药处理方案。  最新奥希替尼耐药机制分析  1.中国患者的奥希替尼耐药机制研究（摘要号P1.01-91） 一项国内研究分析了103例1代TKI耐药后T790M阳性而使用奥希替尼的患者，对患者在奥希替尼耐药前后进行了血液基因检测，其中7例因为出现耐药性突变而排除在外。 结果显示，奥希替尼耐药后主要的继发性突变为EGFR异常占25%（主要为C797和L792）、MET扩增占16%、TP53突变占8%、KRAS突变占4%、RET融合占4%、HER2扩增占4%及RB1突变占6.25突变。RB1突变提示出现小细胞肺癌转化的可能性。30%的患者未出现已知的耐药机制。 在奥希替尼治疗前，61例患者为EGFR19del，35例患者为EGFR-L858R突变。该研究发现19del的患者耐药后出现更多继发性突变（P=0.014），更容易出现MAP/PI3K（P=0.04）和TP53（P=0.021）通路异常。反观，继发性HER2扩增只出现在L858R的患者中（P=0.047）。 有60例患者在耐药后出现T790M丢失，30例患者则保留T790M。保留T790M的患者更容易出现旁路信号激活或EGFR三重突变，同时与T790M丢失的患者相比也具有更长的PFS（无进展生存期）（P=0.047）及OS（总生存期）（P=0.04）。此外，C797S突变的患者有更长的PFS（P=0.031），而MET扩增的患者PFS更短（P=0.033）。 2.奥希替尼的耐药机制及治疗情况（摘要号P1.01-87） 一项研究回顾性分析了奥希替尼耐药后组织或血液ctDNA的基因检测结果及耐药后治疗效果。共分析了95例奥希替尼耐药的患者，其中18例为一线使用奥希替尼，另外77例为EGFR靶向药耐药后使用奥希替尼，耐药后进行基因检测患者分别为7例和40例。结果发现，70%的患者在奥希替尼耐药后出现EGFR通路异常，这些患者都在后线使用奥希替尼，耐药原因包括T790M消失（19例）、C797S突变（9例）、792HLV及A289T各两例，L718Q突变1例。另外，有14%患者出现可靶向治疗的耐药性突变，包括MET扩增（4例，一线及后线用奥希替尼耐药各2例）、ALK融合1例（后线耐药）和BRAF V600E突变1例（后线耐药）；55%患者出现可潜在靶向的耐药性突变，包括非BRAF V600E突变、FGFR1/2、PDGFRA、KRAS、GNAS、PI3KCA及BRCA1/2。  上图中，红框为奥希替尼耐药后出现EGFR通路异常，绿框为非EGFR通路异常，又分为可靶向治疗的突变及有潜在治疗价值的突变。 耐药后有64例患者进行了后续治疗，大部分患者都继续用奥希替尼，同时联合上其他方案，如11例使用奥希替尼+化疗、3例使用奥希替尼+化疗+免疫、5例使用奥希替尼+新TKI。另外还有化疗（8例）、免疫治疗（2例）、化疗+免疫（6例）、放疗（12例）、5例参加临床试验等。  TP53突变不影响奥希替尼治疗的PFS（无进展生存期）。10例患者对寡转移进行了局部消融放射联合奥希替尼，PFS2（奥希替尼耐药后治疗的PFS）达到将近1年（49周）。 3.奥希替尼耐药后的组织基因检测结果（摘要号P1.14-06） 另一项研究对奥希替尼耐药后的53例患者（21例为一线用奥希替尼，32例为既往TKI耐药后用奥希替尼）进行了组织二代测序（NGS）。奥希替尼一线及后线耐药后都会出现病理转化（鳞癌、神经内分泌癌转化）、EGFR通路异常（C797X等）、基因扩增（HER2/MET/EGFR）和继发突变（KRAS/BRAF/HER2）；一线用奥希替尼耐药后并不会出现基因融合（ALK/RET/BRAF）。  4.国产3代TKI艾维替尼耐药后出现EGFR扩增的治疗策略（摘要号P1.14-13） 艾维替尼（abivertinib）为国内自主研发的EGFR第3代TKI。吴一龙教授对艾维替尼耐药后的EGFR扩增情况和治疗进行了报道。共分析了27例艾维替尼耐药的患者，对FISH检测出EGFR扩增的患者进行了NGS检测。研究发现EGFR扩增为最主要的基因异常，占了34%（11例），其中有7例认为与耐药机制有关。有两例EGFR扩增患者分别使用艾维替尼+尼妥珠单抗或艾维替尼+阿法替尼治疗，都看到起效，其中1例用TKI联合的PFS达到23个月。  耐药重点分析：
 奥希替尼耐药新现八大治疗方案 1.国产PD1+化疗治疗EGFR靶向耐药的患者（摘要号MA11.06） 对于EGFR突变的患者，由于不良反应大及低效而一直不推荐用PD1/PDL1免疫治疗，不过本次WCLC公布了国内君实PD1特瑞普利单抗联合化疗治疗EGFR靶向耐药的研究结果，展现了不错的成绩。 该2期多中心单臂研究纳入了EGFR1/2代TKI进展后无T790M突变或奥希替尼进展后的患者，使用特瑞普利单抗240mg/360mg，q3w联合卡铂+培美曲赛治疗6个周期，再用特瑞普利单抗+培美曲赛维持治疗直到疾病进展或不耐受。 结果显示，40例患者12周的确认ORR（客观有效率）为32.5%，DCR（疾病控制率）为85%；2019年7月25日的ORR达到50%，DCR为87.5%。中位PFS为7个月，中位DOR（缓解持续时间）为7个月。安全性方面，治疗相关3级及以上AE（不良反应）发生率为62.5%，2例死亡。10%患者因AE而停止治疗。 免疫+化疗为EGFR耐药（无论是1/2/3代）提供了一个有效的可选方案。 2.HER3新药U3-1402治疗EGFR靶向耐药（摘要号MA21.06） HER3在57%-83%非小细胞肺癌（NSCLC）患者中都有表达，一项1期研究尝试通过抑制HER3来克服EGFR-TKI各种耐药类型。该研究纳入了30例EGFR靶向耐药的NSCLC患者，使用新型HER3靶向药U3-1402治疗。其中有93%患者既往接受过奥希替尼治疗，50%患者接受过化疗。50%患者在基线有脑转。 结果显示，26例可评估疗效患者的ORR为23%（其中两例有C797S突变），肿瘤最佳直径变化中位数为-25.7%，包括CDK4扩增（-25.7%，-17.8%）、HER2扩增（-28.6%）及CCNE1合并PIK3CA突变（-28.8%）患者都有效。25例患者评估了HER3表达，都为阳性。 无论耐药机制为何，U3-1402都展现了疗效，期待大会上的进一步数据报道。 3.首个布加替尼联合西妥昔单抗治疗C797S顺式突变案例报道（EP1.01-29） C797S突变是奥希替尼耐药的一大机制，根据C797S与T790M的结构又分为顺式（cis）、反式（trans）和单突变，其中以顺式突变为多见，目前尚无可靠的治疗方案。临床前研究显示布加替尼联合西妥昔单抗可以抑制C797S顺式突变，本次大会摘要报道了全球首例用该方案治疗成功的案例。 患者，女，62岁，无吸烟史，Ⅳ期肺腺癌。患者先进行化疗， EGFR 19号外显子缺失，开始使用一代TKI药物治疗。耐药后出现T790M突变，开始接受奥希替尼治疗，达到了病情稳定，CA125水平迅速下降，8个月后肺左下叶出现新的病灶，胸腔积液增多，病情发展。患者再次基因检测发现T790M-C797S顺式突变，因此在2017年7月开始联合使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），治疗一个月时，患者的疲劳和呼吸困难明显改善，CA125水平明显下降，直到2018年4月病情一直稳定（PFS为9个月），除了轻度疲劳外无其他的不良反应。虽然在2018年4月患者出现脑转移灶，但在2018年9月，患者的胸部病灶依旧得到很好的控制。 4. 阿帕替尼联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC（摘要号P1.14-16） 一项中国研究入组对奥希替尼耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者，给予国产口服抗血管药阿帕替尼（250mg/d）联合奥希替尼（80 mg/d）治疗。该研究的主要研究终点是PFS（无进展生存期）。2018年3月-2019年2月共有23例患者入组接受阿帕替尼+奥希替尼治疗，ORR（客观有效率）为8.7%（2例），DCR（疾病控制率）为73.9%（17例）。截至末次随访，17例患者（73.9％）出现疾病进展，另外6例患者（26.1%）仍在接受联合治疗，中位PFS为4.0个月（95％CI =2.4-5.5个月）。有6例患者接受了至少6个月的联合治疗，其中4例仍在治疗当中。 5. EGFR-TKI联合耐药性突变的相应靶向药治疗 ①EGFR-TKI联合MET抑制剂（摘要号MA09.09，MA14.03和P1.01-134） MET扩增为EGFR靶向耐药的主要原因之一，WCLC共报道3个EGFR-TKI联合MET抑制剂治疗EGFR耐药的研究。 Tepotinib+吉非替尼：吴一龙教授团队开展了MET抑制剂tepotinib+吉非替尼对比化疗治疗EGFR-TKI耐药后MET+患者的试验。结果显示，双靶向药的总人群疗效与化疗无显著差异，但是对于MET+++患者的PFS、OS及ORR都明显优于化疗组（中位PFS为8.3 vs 4.4个月，中位OS为37.3 vs 17.9个月，ORR为68.4% vs 33.3%）。 Teliso-v联合厄洛替尼：治疗的同样是EGFR靶向耐压的MET扩增患者。ORR为34.5%，PFS未达到。 沃利替尼+奥希替尼：摘要中未公布结果，之前的数据很不错，期待会议上的报道。 ②奥希替尼联合BRAF抑制剂治疗个案（摘要号EP1.14-50） 一晚期肺腺癌患者，EGFR19del及T790M阳性，在奥希替尼治疗进展时出现BRAF V6000E突变，于是使用奥希替尼80mg qd联合威罗非尼（vemurafenib）960mg bid治疗，出现3级心悸和疲乏，威罗非尼减量后AE明显减小。治疗三个月后，原发病灶明显缩小，达到部分缓解，目前还在继续服用双TKI治疗。 图A和B为奥希替尼耐压后的原发灶和转移灶，图C为威罗非尼单药治疗后转移灶减小，图D为威罗非尼单药治疗后原发灶增大，图E为双药治疗后原发灶缩小。 ③奥希替尼耐药后出现鳞癌转化及mTOR扩增，用mTOR抑制剂联合奥希替尼治疗（摘要号EP1.14-35） 一肺腺癌患者，EGFR罕见突变（H835L+L833V）和T790M阳性，奥希替尼耐药后出现TP53和mTOR扩增，并且组织病理转化成鳞状细胞癌。该患者用mTOR抑制剂依维莫司（5mg/天）联合奥希替尼治疗，1个月肿瘤缩小，3个月后复发。 6.波奇替尼或可以克服奥希替尼18外显子耐药性突变（摘要号P1.14-08） 一项细胞研究显示，EGFR 18号外显子突变对奥希替尼治疗的疗效不佳，不过对2代TKI的敏感性较好，尤其是波奇替尼。研究显示，波奇替尼可以抑制奥希替尼耐药后18外显子继发突变的癌细胞生长。 7.阿司匹林联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药（摘要号P1.03-27） 两例奥希替尼耐药NSCLC患者使用阿司匹林抗血栓形成，以外的发现居然还有抗肿瘤作用。细胞研究发现，奥希替尼+阿司匹林可以抑制AKT/FOXO3A信号磷酸化，增加BIM表达，实现抗增殖和促凋亡能力。 一项研究回顾性分析了奥希替尼联合阿司匹林的45例NSCLC患者情况，发现联合治疗组的PFS竟然优于奥希替尼单药。 8.NOTCH抑制剂联合EGFR-TKI治疗靶向耐药（摘要号OA08.05） 研究发现，吉非替尼及奥希替尼可以增加EGFRT790M和C797S突变的肿瘤细胞的START3磷酸化，同时加上NOTCH抑制剂可以减少STAT3的磷酸化水平，可能提示NOTCH抑制剂联合EGFR-TKI可以挽救耐药。 总 结 EGFR耐药迎来了新药新方案，部分治疗手段打破我们对耐药的常规认识及应对，出奇制胜。希望今年WCLC大会能给带来我们更多惊喜，为奥希替尼耐药患者指引新通路。 参考文献： 2019 WCLC abstracts |
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