 复旦大学附属肿瘤医院副院长，泌尿肿瘤MDT首席专家 ● 复旦大学前列腺肿瘤研究所所长 ● 中国抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会主任委员 ● 中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会主任委员 ● 中国临床肿瘤学会常务理事 ● 中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会副主任委员和免疫治疗专家委员会副主任委员 ● 中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组副主任委员 ● NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长 ● NCCN前列腺癌和膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员 ● 上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长 ● 国科金终审专家 ● 亚太前列腺癌学会（APPS）执行委员 ● 亚太冷冻外科学会副会长 免疫检查点抑制剂为尿路上皮癌系统治疗带来变革 尿路上皮癌是全球常见的恶性肿瘤，也是我国常见的泌尿外科恶性肿瘤之一。30年来，化疗一直是治疗转移性尿路上皮癌的主要方法，但疗效有限，无法切除或转移性尿路上皮癌是现阶段治疗的难点。以PD-1/PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂横空出世，改变了转移性尿路上皮癌仅依赖化疗的困境。 2016年至2017年，美国FDA先后批准Atezolizumab、Nivolumab、Durvalumab、Avelumab及Pembrolizumab等5种PD-1/PD-L1单抗用于晚期尿路上皮癌的二线治疗，以及Atezolizumab和Pembrolizumab用于部分不能耐受顺铂化疗患者的一线治疗，开启了晚期尿路上皮癌系统治疗的新篇章。 BGB-A317-310研究将为免疫联合化疗一线治疗尿路上皮癌增添证据 百济神州的替雷利珠单抗是一种创新型PD-1抗体，Fab段具有独特的结合表位，一旦与PD-1结合，其解离速率更慢。Fc段经基因工程改造后，去除与巨噬细胞上FcɤR的结合能力，从而防止巨噬细胞通过抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）清除活化的T细胞。 替雷利珠单抗在转移性尿路上皮癌Ⅰ期临床中获得了令人惊喜的结果。在入组的17例尿路上皮癌患者中，1例达到完全缓解（CR），4例达部分缓解（PR），3例达疾病稳定（SD），总客观缓解率达29.4%，疾病控制率达到47.1%。值得注意的是，在PD-L1表达阳性或阴性的患者中替雷利珠单抗均显示出良好的抗肿瘤活性。由叶定伟教授牵头的BGB-A317-204二线治疗研究中，替雷利珠单抗也展现出了令人欣喜的治疗效果。该研究现已完成数据收集，研究结果将于今年9月底在EMSO会议中发布。 目前，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的BGB-A317-310临床Ⅲ期研究已经展开。该研究计划纳入420例经组织学确认、无法手术的局部晚期（T4、任何N或任何T、N2~3期）或转移性（M1、Ⅳ期）尿路上皮癌患者，患者既往未接受或化疗，ECOG≤1。以1∶1随机分组后，给予替雷利珠单抗+顺铂（或卡铂）+吉西他滨方案，或安慰剂+顺铂（或卡铂）+吉西他滨方案，替雷利珠单抗给药方案为200 mg Q3W，化疗方案的给药时间最多为6个周期，替雷利珠单抗或安慰剂的给药时间将一直持续至疾病进展。 该研究预设了几种分层因素，包括顺铂或卡铂、PD-L1表达情况、有或无内脏转移等，主要终点为总生存期（OS），次要终点为客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）。  随着PD-1/PD-L1抗体的不断涌现，国内外都在积极进行PD-1/PD-L1抗体治疗尿路上皮癌的研究。数据显示，免疫治疗使晚期尿路上皮癌二线治疗的客观缓解率（ORR）从10%左右最高提升至27%，中位生存时间最高延长至近20个月。 免疫治疗的特点之一，就是可以大幅延长治疗有效患者的生存期，因此筛选预测免疫治疗疗效的生物标志物尤为重要。在尿路上皮癌中，一些特异性的分子标志物，如PD-L1表达、TCGA分型、肿瘤突变负荷等，可以筛选出较为合适接受PD-1/PD-L1药物治疗的患者。 PD-1/PD-L1抑制剂已经成为经铂类治疗后局部晚期/转移性尿路上皮癌的标准二线治疗，而且已迈入了一线治疗，成为不能耐受顺铂化疗患者的新治疗选择。但现阶段尿路上皮癌领域获批的PD-1/PD-L1药物均为单药治疗，总体有效率偏低，免疫联合治疗是解决这一问题的方法之一。 百济神州公司的BGB-A317-310研究就是一项在晚期一线患者中探索PD-1抗体联合标准化疗的大型Ⅲ期临床研究，研究入组已经在全国各大中心开启。 国际上对于免疫治疗，特别是免疫联合治疗的研究，正在大步向前推进。在转移性膀胱癌一线治疗中，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗以及PD-1/PD-L1抑制剂联合其他免疫治疗的研究正在积极进行。对于肌层浸润膀胱癌，PD-1/PD-L1抑制剂单药以及PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗也在进行辅助治疗和新辅助治疗领域的探索。对于高危非肌层浸润膀胱癌患者，PD-1/PD-L1抑制剂联合卡介苗治疗的Ⅲ临床期研究已经铺开。免疫联合治疗以及尽早接受免疫治疗是当前临床研究的趋势与热点。 |
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