2019 CSN报道 | 慢性肾病合并心衰治疗迎来新机遇

中华医学会肾脏病学分会2019年学术年年会正于西子湖畔热烈展开，9月20日，在上海交通大学医学院附属瑞金医院陈楠教授的主持下，上海交通大学医学院附属瑞金医院李晓教授、中国科学院大学宁波华美医院罗群教授及众多与会专家共话慢性肾脏病（CKD）合并心衰患者和的诊治新策略。

心肾共病，CKD患者面临心衰高风险

李晓教授在讲课中指出，心肾共病非常常见，这是由于此两种疾病具有相似的危险因素，例如年龄、高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、吸烟、慢性炎症、血流动力学变化、肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）被激活等，使得心脏和肾脏疾病容易互相伴发。

除机制学推测外，国内外研究均提示CKD患者面临心衰高风险。南方医科大学南方医院侯凡凡院士牵头进行的多中心研究提示，我国CKD患者合并心衰的比例高达27.7%，其比例甚至高于更被重视和管理的冠心病和卒中。上海交通大学医学院附属瑞金医院进行的调查则显示，透析患者合并心衰的比例高达45.5%，亦远高于合并冠心的比例（33.06%）。而对杰克逊心脏病研究、心血管健康研究和多种族动脉粥样硬化研究三大研究、14462例患者进行的汇总分析得出了类似的结果，即CKD患者具有高心衰发生率。

肾功能不全会对心衰风险造成不利影响，而心衰患者若出现肾功能不全也会影响患者预后。对于慢性心衰患者而言，肾功能不全会使其病情复杂化，产生利尿治疗效果差、被迫停用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、容易洋地黄中毒等不良影响。对于急性心衰患者而言，肾功能恶化或利尿剂抵抗会使病情复杂化，使预后更差。

从病理生理机制看CKD合并心衰治疗希望在何方？

传统的RAAS抑制剂通过阻断RAAS激活从血压、氧化应激等多方面干预，保护心肾，但仅应用此方案是否足够？还有其他途径可以进一步降低患者残余心血管死亡风险吗？

从病理生理机制分析心衰患者的变化，其交感神经系统（SNS）、利钠肽系统（NPS）和RAAS被异常激活，导致心率加快、血压升高、血管加压素分泌增多、心肌纤维化、醛固酮分泌增加、心肌细胞肥大增生等诸多不良反应。利钠肽是近年发现的一类多肽类物质，对肾脏具有促进排钠、改善肾内压、减少醛固酮作用，对心脏则具有扩张血管、降压、降低交感神经活性、抑制成纤维细胞增殖和心肌细胞增生肥大的作用，对心脏、血管和肾脏同时具有潜在保护作用，也因而成为CKD合并心衰治疗的潜在靶点。脑啡肽酶（NEP）是降解利钠肽的主要酶，抑制其水平可以防止利钠肽被水解，但会激活RAAS，益处和损失互相抵消。

作为全球首个上市的ARNI，沙库巴曲缬沙坦钠片是由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和ARB缬沙坦组成。沙库巴曲的活性代谢成分LBQ657通过抑制脑啡肽酶发挥促进排钠、降低肾内压、利尿、扩张血管、降低血压、抑制交感神经张力、降低醛固酮水平、抑制心肌纤维化及心肌肥大等诸多有利作用。缬沙坦钠则可抵消因抑制脑啡肽酶而产生的RASS激活的不良反应，对抗血管紧张素Ⅱ浓度升高、血管收缩等不良反应。

由此可见，应用沙库巴曲缬沙坦钠片可应对抑制NEP激活RAAS的不良作用，发挥1 1＞2的作用。

随机对照及真实世界研究证实ARNI保心更护肾

在全球47个国家、985个中心、纳入8442例心功能Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ级、左室射血分数LVEF≤40%（后变更为≤35%）心力衰竭患者的PARADIGM-HF研究[N Engl J Med 2014,371(11): 993]已提示，与现有活性药物ACEI依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦钠片可降低由心血管死亡或因心衰住院组成的复合终点风险达20%，患者首次因心衰住院风险降低21%。该研究肾病结果显示，沙库巴曲缬沙坦钠片治疗组患者的eGFR下降率显著低于依那普利组（图1）。

图1  肾病结果显示，沙库巴曲缬沙坦钠片治疗组患者的eGFR下降率显著低于依那普利组

而其亚组分析进一步证实，药物还可为心衰患者带来肾脏保护的获益（图2），沙库巴曲缬沙坦钠片组患者的估计肾小球滤过率（eGFR）下降率显著低于依那普利组，无论患者eGFR＜60 ml/（min·1.73m²）还是≥60 ml/（min·1.73m²），均可从沙库巴曲缬沙坦钠片治疗中获得主要终点事件和心血管死亡风险改善的获益，合并CKD患者的获益甚至大于未合并CKD患者（图3），主要终点事件绝对风险降低更明显。

图2  亚组分析显示，CKD合并心衰的患者使用库巴曲缬沙坦钠片同样会得到终点的获益

图3  应用沙库巴曲缬沙坦钠片后，合并CKD患者主要终点事件绝对风险降低获益大于非CKD组患者

随机对照研究已证实了CKD合并心衰患者应用沙库巴曲缬沙坦钠片的获益，其在研究条件更符合真实临床情况的真实世界研究中表现如何？一项研究在真实世界心衰转诊中心中纳入466例应用沙库巴曲缬沙坦钠片治疗的射血分数降低的心衰（HFrEF）患者及466例未应用沙库巴曲缬沙坦钠片治疗HFrEF患者，患者基线eGFR分别为67.6±26 ml/（min·1.73m²）及66.7±31.6 ml/（min·1.73m²），其中10.9%患者处于CKD 4期或5期，也就是说，此项研究更能反映真实世界中中重度肾功能不全患者应用沙库巴曲缬沙坦钠片的获益和风险。

随访15个月结果提示，沙库巴曲缬沙坦钠片可显著降低患者心血管死亡或首次因心衰意外住院风险达34%（图4），患者心血管死亡、全因死亡，心源性猝死、因心衰意外再入院风险均显著降低。此外，对患者进行依据CKD分期的亚组分析提示，CKD 1~3期患者应用沙库巴曲缬沙坦钠片主要终点事件风险降低14%，CKD 4~5期患者获益更大，主要终点事件风险降低28%，即严重肾功能不全的患者治疗获益更明显。

图4  真实世界研究证实沙库巴曲缬沙坦钠片可显著降低患者心血管死亡或首次因心衰意外住院风险

陈楠主任在总结中呼吁，心和肾病具有相似的危险因素，相互伴发率高，在临床中很常见，危害叠加，成为一对致死性的孪生体，以往对此类患者缺乏足够的重视。沙库巴曲缬沙坦钠片的上市给此领域带来了突破性进展，随机对照研究及真实世界研究均证实此药物不仅可保护心脏，还具有优异的肾脏保护作用。陈教授强调，该药物应从小剂量开始应用，逐步滴定。希望肾脏科医生在未来应用中积累更多经验，使更多患者获益。

整理  中国医学论坛报  苏措