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可切除的进展期结直肠癌围手术期治疗专家共识(2019)

 cobra0537 2019-10-05

本共识的讨论主体限定于初始可切除的进展期结直肠癌, 包括局部进展期结肠癌(Ⅱ、 Ⅲ期)、 局部进展期直肠癌(Ⅱ、 Ⅲ期) 和结直肠癌肝转移, 组织学类型为结直肠腺癌、 黏液腺癌或印戒细胞癌初始不可切除的结直肠癌的转化性治疗不在本共识讨论范围之内

原文较长,我们提取其中的临床问题探讨进行学习一下,有兴趣的建议去下载全文阅读

【临床问题讨论】

1:高危Ⅱ期结肠癌的术后辅助化疗的疗程?

本共识建议, 高危Ⅱ期结肠癌接受CapeOX或FOLFOX辅助化疗的疗程可以参照低危Ⅲ期结肠癌

2: 结肠癌术后辅助化疗的开始时间?

结肠癌辅助化疗的临床研究NSABP C⁃07的操作规范中, 要求结肠癌患者在术后6周以内进行随机分组和开始全身化疗

3: 结肠癌新辅助化疗的适应证?

基于讨论, 本共识建议, 对于T4b期结肠癌可以考虑新辅助化疗。鉴于结肠癌CT分期的准确性仍有待提高, 为避免过度治疗, 目前不常规推荐新辅助化疗应用于其他分期的可切除结肠癌

4: 可切除结肠癌新辅助化疗的方案选择?

本共识推荐奥沙利铂为基础的两药方案为结肠癌新辅助化疗的标准方案

5: 结肠癌新辅助化疗的疗程?

本共识推荐2~3个月疗程的结肠癌新辅助化疗

【临床问题讨论】

1: 短程放疗应用于局部进展期直肠癌新辅助治疗的适应证?

多个临床研究比较短程放疗和长程放化疗, 结果显示,短程放疗肿瘤退缩不如长程放化疗, 但两者局部复发和生存差异无统计学意义, 因此短程放疗可作为中低危直肠癌(T3N0~1期且MRF阴性)患者的一个新辅助治疗选择。而对于有高危因素患者(肿瘤体积大、 MRF阳性、 T4期、 N2期),建议选择对肿瘤退缩更好的长程放化疗。此外, 保肛困难的低位直肠癌, 长程放疗后肿瘤完全缓解的概率较高, 后续可以尝试等待观察的策略, 因此也不推荐短程放疗

对于这个问题, 讨论专家投票结果显示,32.6% 的专家认为可任意选择短程或长程放疗, 55.8% 的专家认为 T3N1期、 且 MRF 阴性的直肠癌可以选择短程放疗, 其他适应证选择均未得到超过半数专家的同意。讨论专家投票结果提示, 短程放疗的应用指征目前无法达成专家意见的高度一致。基于以上讨论, 本共识无法对短程放疗的应用指征给予明确的推荐, 仅对于哪些患者适合长程放疗给予了推荐

2: 直肠癌新辅助长程放疗同步化疗的方案选择?

多项三期临床研究和荟萃分析发现, 术前长程放疗联合 5⁃FU 与单纯放疗相比, 增加病理完全缓解率(pCR)和局部控制率, 对生存无明显影响。多个临床研究比较口服卡培他滨片与静脉5⁃FU疗效差异, 发现卡培他滨非劣于5⁃FU。因此, 目前放疗同期联合卡培他滨或5⁃FU都作为推荐

国际上并不推荐奥沙利铂常规加入5⁃FU/卡培他滨联合放疗中

多项二期临床研究探索西妥昔单抗、 帕尼单抗、 贝伐单抗加入直肠癌新辅助放化疗中, 部分研究发现, 可增加肿瘤退缩; 但部分研究未发现有获益。然而, 这些药物加入的获益与否均未得到三期临床研究的证实。目前, 除临床研究外, 不推荐上述药物常规加入局部进展期直肠癌术前新辅助放化疗中

3: 直肠癌新辅助长程放疗后, 间隔多久进行手术合适?

专家意见高度一致认为, 新辅助长程放疗后手术间隔时间不应该超过12周; 然而对于5~8周还是8~12周更加适合, 无法达成专家意见的高度一致。基于以上讨论, 本共识推荐直肠癌新辅助长程放疗后,间隔5~12周进行手术

4: 未接受新辅助放疗, 术后病理分期为pT3N0M0的直肠癌是否应接受术后辅助放疗?

研究显示, T3N0M0直肠癌患者异质性较大。低分化、 直肠系膜浸润>2 mm和脉管侵犯是T3N0M0直肠癌的复发高危因素。不伴高危因素的T3N0直肠癌术后10年局部复发率为5%, 伴高危因素的患者则为30% 。因此, 对于合并复发高危因素的T3N0直肠癌, 推荐术后辅助放疗, 而无高危因素的患者可以选择观察

5: 经肛局部切除的pT1、 合并高危因素的低位Ⅰ期直肠癌, 建议补充根治性手术还是局部切除术后联合放化疗?

有荟萃分析发现, 局部切除后病理为pT1的直肠癌, 行放化疗后局部复发率为10%, 行根治性切除术患者局部复发率为6% 。因此, 建议补充放化疗作为根治性切除之外的第二种选择。

本共识推荐, 对于经肛局部切除的pT1、 合并高危因素的低位Ⅰ期直肠癌, 优先推荐补充根治性手术; 对于保肛手术困难、 但保肛意愿强烈的患者, 也可以考虑局部切除后联合放化疗

6: 直肠癌术后辅助放化疗的放疗和化疗顺序安排?

低位直肠癌如果行腹会阴联合切除术, 由于会阴部手术创面较大, 愈合通常需要1~2个月左右的时间, 如果行保肛手术, 术后直肠吻合口漏的并发症风险较高, 而放疗可能对手术创面、 吻合口的愈合产生影响。为了兼顾疗效和安全性, 通常建议术后辅助盆腔放疗在手术后3个月以内, 伤口、吻合口基本愈合以后开始。因此, 直肠癌辅助治疗建议术后先予1~2周期辅助化疗, 序贯辅助放化疗和剩余周期的辅助化疗, 这也是多数直肠癌术后辅助放化疗临床研究采用的方案 

【临床问题讨论】

1: 肝转移癌术前新辅助化疗方案选择?


可切除肝转移癌术前新辅助化疗的目的不在于转化, 而在于获得生存的益处, 需兼顾治疗的有效性和不良反应。目前, 推荐奥沙利铂或伊立替康为基础的两药化疗方案。这些方案对于晚期结直肠癌的疗效均得到大量研究的证实, 因此均可应用于肝转移癌的新辅助化疗。奥沙利铂为基础的两药化疗方案在Ⅲ期结肠癌辅助化疗中具有确凿的生存获益,EORTC 40983研究采用的方案也是FOLFOX方案。因此, 奥沙利铂为基础的两药化疗方案在结直肠癌肝转移新辅助化疗中的应用更为广泛

目前, 尚无贝伐单抗应用于可切除肝转移癌的围手术期辅助治疗的研究数据;NEW EPOC研究显示, 联合西妥昔单抗新辅助治疗对于可切除肝转移癌没有生存获益

本共识推荐, 对于可切除的异时性肝转移癌, 新辅助化疗方案的选择应考虑既往的系统性化疗情况:(1) 原发癌切除术后仅行氟尿嘧啶类单药辅助化疗、 或原发癌切除术后未行辅助化疗的患者, 建议两药联合化疗方案进行肝转移癌的新辅助化疗, 优先选择奥沙利铂为基础的两药化疗方案;(2) 原发癌切除术后末次辅助化疗 (奥沙利铂为基础的两药方案) 与肝转移诊断间隔12个月以上, 可考虑原来奥沙利铂为基础的两药方案方案、 或更换为FOLFIRI方案进行肝转移癌新辅助化疗;(3)原发癌切除术后末次辅助化疗 (奥沙利铂为基础的两药方案) 与肝转移诊断间隔12个月以内, 可以考虑直接行肝转移癌手术切除、 或选择FOLFIRI作为肝转移癌的新辅助化疗方案

2 肝转移新辅助化疗的疗程?

有研究显示, 新辅助化疗疗程超过3个月, 肝切除术后肝功能不全的并发症风险显著增加。为了减少奥沙利铂或伊立替康新辅助化疗导致的肝血窦损伤、 或脂肪性肝炎的潜在风险, 新辅助化疗的疗程一般不建议超过3个月

3 肝转移术后辅助化疗的方案选择?

结直肠癌肝转移术后辅助化疗的方案, 指南都沿用了Ⅲ期结肠癌的辅助化疗方案 (FOLFOX或CapeOX), 疗程为围手术期6个月

两个靶向药物(西妥昔单抗和贝伐单抗)联合化疗方案, 无论是在Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌, 还是用于结直肠癌肝转移手术后的辅助治疗中, 均无临床研究证据支持。因此, 目前不推荐其应用于可切除肝转移癌手术后的辅助治疗

4 肝转移术后辅助肝动脉灌注化疗的适应证?

本共识认为, 肝转移癌术后不常规推荐辅助肝动脉灌注化疗, CRS评分低的低度复发风险的肝转移癌不推荐术后辅助肝动脉灌注化疗

四、 附录


(一) 结直肠癌常用围手术期化疗方案


1. 卡培他滨:每次 1000~1250mg/m2, 2 次/d, 口服, 第1~14天;每3周重复。


2.简化的双周5⁃FU /LV 输注(sLV5FU2):LV 400 mg/m2 静脉滴注 2 h, 第 1 天;随后 5⁃FU 400 mg/m2 静脉推注;然后 1 200 mg/m2×2 d, 持续静脉输注(总量 2 400 mg/m2, 输注46~48 h);每2周重复


3.CapeOX(又称 XELOX):奥沙利铂 130 mg/m2, 静脉输注2 h, 第1天;卡培他滨每次1000 mg/m2, 2次/d, 口服, 第1~14天;每3周重复


4.mFOLFOX6:奥沙利铂85 mg/m2静脉输注2 h, 第1天;LV 400 mg/m2静脉输注2 h, 第1天;随后5⁃FU 400 mg/m2静脉推注, 第1天, 然后1 200 mg/m2/天×2 d, 持续静脉输注(总量2 400 mg/m2, 输注46~48 h);每2周重复

5.FOLFIRI:伊立替康180 mg/m2静脉输注30~90 min, 第1天;LV 400 mg/m2静脉输注2 h, 第1天;随后5⁃FU 400 mg/m2静脉推注, 第1天, 然后1 200 mg/m2×2天, 持续静脉输注(总量2 400 mg/m2, 输注46~48 h);每2周重复

(二) 直肠癌长程放疗同步化疗的方案


1.卡培他滨:每次825 mg/m2, 2次/d, 口服, 每周5 d, 连续5周


2. 5⁃FU:225 mg/m2持续静脉输注, 持续120 h, 每周5 d,连续5周

(三)错配修复蛋白和微卫星不稳定的检测方法和评价标准


1.错配修复蛋白(MMR)检测:免疫组织化学方法检测4个MMR蛋白(MLH1、 MSH2、 MSH6和PMS2)的表达, 任何一个蛋白表达缺失为错配修复功能缺陷(dMMR), 全部4个蛋白表达均为阳性为错配修复功能完整 (pMMR)


2.微卫星不稳定(MSI)检测:建议检测美国国家癌症研究院(NCI)推荐的5个位点(BAT25、 BAT26、 D5S346、 D2S123和 D17S250)以确定微卫星不稳定状态。2 个及 2 个以上位点不稳定为高度微卫星不稳定(MSI⁃H);1个位点不稳定为低度微卫星不稳定(MSI⁃L), 全部5个位点均稳定为微卫星稳定(MSS)。MSI⁃H 相当于 dMMR, MSI⁃L 和 MSS 相当于pMMR


(四)ESMO 直肠癌指南(2017)的直肠癌复发危险度分层

(五)新辅助治疗疗效影像评价方法


结直肠是空腔脏器, 结直肠癌新辅助化疗/放化疗前后肿瘤累及肠管长度变化和肠壁的厚度变化在 CT、 MRI 横断位上测量的可重复性较差, 因此, 不大适合应用RECIST标准进行疗效评估。由于测量困难, 多数晚期结直肠癌的临床研究均避免将结直肠原发癌作为疗效评价的靶病灶。一般以影像学TNM分期的改变作为结直肠癌新辅助治疗的疗效评价标准。

肝脏的局部影像评估方法推荐腹部增强CT或MRI, 结直肠癌肝转移新辅助化疗前后的疗效评价则适合采用RECIST 标准。化疗以后肝转移癌的检出率方面, MRI优于CT 和 PET⁃CT, 肝胆特异性对比剂钆塞酸二钠(Gd⁃EOB⁃DTPA) 增强MRI对于检出1 cm以下的病灶具有优势

(六) 新辅助治疗疗效病理评价方法


直肠癌新辅助放化疗疗效的病理学评价标准推荐采用第 7 版 AJCC 分期系统和 CAP 指南的肿瘤退缩分级系统(TRG)。结肠癌的新辅助化疗疗效的病理学评价标准建议参照以下直肠癌的TRG评价标准

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