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病例简介 主诉患者，男性，59岁。2014年7月因“便血1月”于当地医院就诊。 检查2014年7月，于当地医院行肠镜检查提示：距离肛缘12cm见增生物，累及整个肠腔，内镜无法通过。病理检查提示：(直肠)癌变。上腹部增强CT无特殊。盆腔增强CT提示：直肠与乙状结肠移行区肠壁增厚，考虑肠癌，未见肠管周围淋巴结显示。 治疗2014年7月，患者在上海交通大学附属瑞金医院行直肠癌根治术，术后病理提示：(直肠)腺癌Ⅱ期，浸润至浆膜外纤维脂肪组织，肿瘤侵犯神经，切缘未见累及;15枚淋巴结均未见癌转移;黏膜下层见钙化性血吸虫卵沉积;术后诊断为直肠癌pT4aN0M0。 术后行XELOX方案化疗6周期：奥沙利铂(200mg)+卡培他滨(1500mgpobid，d1~14)，末次化疗2014年12月，有2级手足麻木。2015年1月腹部CT提示:肝脏右后叶占位，无强化，考虑转移。2015年1月在上海东方肝胆医院行肝转移病灶切除术，术后病理提示：(肝)转移性腺癌，KRAS，BRAF检测均为野生型。术后未行特殊治疗。患者2015年5月复查CT提示肝左外叶转移灶(图1)。  患者既往体健，入院前卡氏(KPS)评分80分，其余无特殊。入院诊断直肠癌术后肝转移(pT4aN0M1)。 MDT讨论荟萃 第一阶段讨论 肝肿瘤外科：对该患者肝移灶进行评估(切除与否及手术方式否及手术方式))肝转移灶是否有切除价值，主要看转移灶情况，单个病灶最大直径≤3cm，或病灶数≤3，最大直径总和≤5cm，患者获益明显。手术可行性要看肝实质功能评估，如Child-Pugh分级(简单易重复，但不很敏感)、靛氰绿(ICG)值(易受干扰)、终末期肝病模型(MELD)评分(<> 肿瘤内科：肝脏病灶首次根治切除后是否须辅助化疗(及方案方案);)如肝脏病灶目前无法根治切除灶目前无法根治切除，，采取何种方案(化疗或其他局部治疗治疗))欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南中，对初始转移灶可完全(R0)切除的患者，围手术期前后各行3个月FOLFOX方案化疗，或在原发灶和转移灶切除后，术后6个月行FOLFOX方案辅助化疗。而美国国立综合癌症网络(NCCN)(V22015)指南指出，围手术期前后6个月治疗是有必要的，也可考虑观察或短程化疗，如FOLFIRI/FOLFOX/CapeOX±贝伐珠单抗、FOLFIRI/FOLFOX±西妥昔单抗(KRAS/NRAS野生型)等方案。 肿瘤放疗科：直肠癌手术后是否须局部放疗手术后是否须局部放疗;;若肝脏病灶不可切肝脏病灶不可切，，针对肝脏局部病灶行放疗是否可行(方式及依据方式及依据))按照NCCN临床指南，T3期以上或N+均须盆腔放疗，但该患者原发直肠肿块位置较高，接近乙状结肠，放疗毒副作用较大，故放疗指征可以适当放宽，暂不予以放疗，密切随访。患者肝转移病灶一般首选手术治疗，不管是大分割立体定向放疗(SBRT)或常规分割放疗，在NCCN指南均属3类证据，临床试验情况下可试用。近期有研究报道部分寡转移灶SBRT的疗效分析，均取得不错疗效，因此对有些经严格筛选的患者，特别是病灶较小(≤3cm)的患者，SBRT可作为不能手术患者的候选治疗之一。 后续治疗 2015年5月患者行第1~2周期化疗：西妥昔单抗700mg，d1(400mg/m2，后250mg/m2/周)+伊立替康300mg(180mg/m2，d2)+醛氢叶酸(CF)700mg(400mg/m2，d2)+5-氟尿嘧啶(5-FU)4.0g(2.4g/m2，civ46h);患者2015年5月底出现西妥昔单抗相关皮疹3级，推迟治疗，皮疹恢复至1级，西妥昔单抗减量400mg/m2/2周，2015年6月继续姑息一线西妥昔单抗+FOLFIRI方案治疗。 第3~4周期化疗：西妥昔单抗700mg，d1(400mg/m2/2周)+伊立替康300mg(180mg/m2，d2)+CF700mg(400mg/m2，d2)+5-FU4.0g(2.4g/m2，civ46h)，化疗后无特殊不适。 2015年7月腹部、盆腔CT平扫+增强CT检查示直肠恶性肿瘤(MT)术后，肝左外叶转移，较2015年5月轻微增大;肝及左肾小囊肿(图2)。考虑化疗疗效不佳，患者于2015年7月在我院肝外科行肝左叶特殊肝段切除。术后病理示：(肝左叶特殊肝段)分化差癌，伴有神经内分泌分化，不排除神经内分泌癌(NEC)，结合病史及免疫组化结果，考虑转移源性，建议借外院肠癌手术病理切片及第一次肝转移灶切除病理切片会诊并以本例对照;脉管内见癌栓;肝切缘未见癌累及;周围肝未见结节性肝硬化。  免疫组化检测CDX2(+)，CK20(-)，Ki-67(70%+)，MLH1(70%+)，MSH2(90%+)，MSH6(90%+)，错配修复基因(PMS1)(10%+)、PMS2(80%+)，突触素(Syn)(+)，CHG(-)，CD56(-)。 2015年7月补充报告总结如下。基因检测：KRAS基因第2、3、4外显子未检测到突变;NRAS基因第2、3、4外显子未检测到突变;BRAF基因第15外显子未检测到突变;PIK3CA基因第9、20外显子未检测到突变。
2015年8月，患者在我院病理科借阅瑞金医院、东方肝胆医院切片，并综合本院病理报告，综合3次病理报告：考虑腺癌伴神经内分泌化，而肝脏两次肿瘤为肠癌异质性神经内分泌化转移所致。 第二阶段讨论 肝肿瘤外科肝肿瘤外科：：患者二次肝转移病灶手术是否必要该患者化疗效果欠佳，肿瘤异质性明显，其他治疗方法如肝动脉栓塞(TACE)、射频消融、放疗等循证医学证据不充分，且患者二次肝转移灶仍为单发病灶，理论上完全可切除，应鼓励患者再次行肝转移灶切除术，术后辅助化疗等。 肿瘤内科：解读病理报告及RAS检测报告;肝脏病灶二次手术的进一步处理病理及基因检测报告解读。Syn和嗜铬蛋白是神经内分泌系统标志物，是诊断神经内分泌肿瘤(NET)必须检测的免疫组化标志物，只要准确定位阳性反应，无须半定量评价阳性强度和阳性细胞数。直肠或阑尾NET起源L细胞，不表达CHG;CDX2为肠道上皮特异性表达蛋白，阳性通常表示为肠源性腺癌。Ki-67(70%+)是增殖活性标志物。CD56(-)是神经内分泌系统一般标志物，特异性低。MLH1(70%+)、MSH2(90%+)、MSH6(90%+)、PMS1(10%+)及PMS2(80%+)提示无错配修复基因缺失(错配修复蛋白表达阳性)。 2010世界卫生组织(WHO)消化道NET分类为NET一级(NETG1)、NET二级(G2)、NEC(小细胞癌，大细胞癌)、混合腺/神经内分泌癌(MANEC)和增生性和肿瘤前病变。 MANEC定义是表型上具有形成腺管的上皮细胞和神经内分泌细胞，因两者都是恶性而可定义为癌;偶有鳞癌成分但少见;一般认为的设定两种成分至少占肿瘤成分的30%以上才能诊断为混合癌;仅在腺癌中发现少量免疫组化阳性的神经内分泌细胞则不足以诊断混合癌。 KRAS和NRAS基因检测。KRAS最常见点突变，90%KRAS突变为第2外显子的第12、13密码子，此外还有第3外显子的第61密码子及第4外显子的第117、146密码子。通常只有未发生突变的野生型KRAS/NRAS才会对抗EGFR药物有效。 肿瘤内科观点是，患者二次切除后，应先完善全身及肝脏局部检查，评估有无肿瘤残留;其次，若无肿瘤残留，可考虑个体化辅助全身化疗;也可以考虑5-FU/亚叶酸钙(LV)或卡培他滨，或等待观察。 肿瘤放疗科：患者二次肝脏转移病灶手术后次肝脏转移病灶手术后，，有无局部辅助放疗指征患者二次手术属于R0切除，理论上没有术后辅助放疗的指征。 来源：中国医学论坛报 |
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