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▎药明康德/报道
日前，Zydus Cadila公司宣布，其在研PPARα/γ双重激动剂saroglitazar magnesium，在治疗患有非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的2期临床试验EVIDENCES IV中，达到试验的主要终点，saroglitazar magnesium使患者的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平下降了44.39%，为患者提供具有统计意义的显著收益。
NAFLD和NASH指的是酒精以外其它因素导致的肝细胞内脂肪过度沉积的病理综合征。据统计，在全球范围内，已经有1/4人口成为NAFLD患者。在这其中，发展为NASH的人群也已经超过1亿。NASH是一种更严重的NAFLD，它会导致肝细胞发生炎症和退化。NASH的进展会引起肝纤维化，肝硬化和肝功能衰竭的发生，也有可能诱发肝癌。作为代谢性炎症的一种，NASH患者预计于2030年将突破3.5亿，其产生与肥胖，糖尿病和血脂代谢异常等因素密切相关。目前治疗手段仍然相对匮乏，尚无FDA批准的治疗方案。Saroglitazar magnesium是一种新型的过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）激动剂，它同时具有调节PPARα和PPARγ活性的功能。PPARα/γ是调控机体新陈代谢方面的重要转录因子，在脂肪代谢和胰岛素抗性方面都有重要作用。此前的非临床数据表明，与单纯的PPARα或PPARγ激动剂相比，saroglitazar magnesium独特的双重作用机制对疾病的治疗效果更加显著。目前，saroglitazar magnesium正在临床研究中治疗患有NASH，多囊卵巢综合征（PCOS），以及原发性胆管性胆管炎（PBC）患者。
▲PPARα在NAFLD疾病发展不同阶段的作用（图片来源：参考资料[3]）EVIDENCES IV试验是一项随机，双盲，含安慰剂对照组的2期临床研究，共有106名患者参与。该试验的主要研究终点是在第16周时，与安慰剂组相比，接受saroglitazar magnesium治疗患者的ALT水平较基线时的变化。试验的次要终点包括通过非入侵性核磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测量的肝脂肪含量变化等多项指标。试验结果表明，与安慰剂组相比，saroglitazar magnesium使患者的ALT水平下降了44.39%。此外，通过MRI-PDFF定量评价患者的肝脂肪含量也达到了统计学意义上的显著降低。“Saroglitazar magnesium减轻了患者的肝脏脂肪变性程度，改善了血脂异常现象和胰岛素抵抗，且患者无体重增加或体液滞留的现象发生，”美国印第安纳大学医学院胃肠病学和肝病学部门副院长，该试验首席研究员Naga P. Chalasani医学博士说：“我们对此次试验的结果感到非常满意，Saroglitazar magnesium不仅改善了NAFLD和NASH患者的病情，而且还对患者的合并症有所改善。”参考资料： [1] Zydus Announces Positive Results From EVIDENCES IV Phase 2 Clinical Trial of Saroglitazar Magnesium in NAFLD and NASH, Retrieved October 03, 2019, from https://www./public/pdf/pressrelease/Zydus_NASH_US_Press_Release.pdf [2] Dual PPARα/γ agonist saroglitazar improves liver histopathology and biochemistry in experimental NASH models，Retrieved October 03, 2019, from https://www.ncbi.nlm./pubmed/29164820 [3] Pawlak et al., (2015). Molecular mechanism of PPARα action and its impact on lipid metabolism, inflammation and fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. Journal of Hepatology, https:///10.1016/j.jhep.2014.10.039
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