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根据2019年肺癌NCCN指南，新诊断的晚期非小细胞肺癌患者后续的治疗大致可以分为三大类：（1）携带突变基因（EGFR、ALK、ROS1、BRAF）的患者可进行靶向治疗；（2）PD-L1表达阳性患者可进行免疫或免疫联合化疗治疗；（3）不携带可靶向的基因突变且PD-L1表达阴性的患者可以进行传统放化疗或免疫联合化疗治疗。在本次ESMO大会上，一项联合免疫疗法临床试验（CheckMate-227）的结果为晚期NSCLC患者一线“无化疗”治疗提供了希望——与化疗相比，未经治疗的晚期NSCLC患者即使在PD-L1表达阴性的情况下，联合免疫治疗（nivolumab + ipilimumab）仍能改善患者的总生存期。这一试验结果也为这类患者提供了更多的治疗选择。CheckMate-227的设计初衷是试图通过加强免疫治疗来了解是否可以使更多的患者受益于仅采用免疫疗法的治疗策略，并使更多的患者不必进行化疗。共纳入了1189例PD-L1表达≥1%、550例PD-L1表达＜1%的IV期或复发性NSCLC患者进行评估，这些患者未经治疗，也不携带EGFR或ALK突变。
对于PD-L1的表达水平≥1%的患者，研究人员按1:1:1的比例随机分配其接受nivolumab + ipilimumab、nivolumab单药或单独化疗治疗；对于PD-L1表达水平＜1%的患者，按1:1:1的比例随机分配其接受nivolumab + ipilimumab、nivolumab +化疗或单独化疗治疗。治疗持续2年，或直至出现疾病进展/不可接受的毒性。该研究的主要终点是nivolumab + ipilimumab（后用“O+Y”表示）与化疗相比的总生存率。 （图片来源于参考文献2） ☆ 客观有效率（ORR）：O+Y组为35.9% (5.8%的患者完全缓解)，化疗组为30.0% (1.8%的患者完全缓解)；☆ 中位总生存期（OS）：O+Y组患者为17.1个月，化疗组为14.9个月；☆ 1、2年总生存率：O+Y组治疗1年和2年的总生存率分别为62.6%和40.0%，而化疗组相应的总生存率分别为56.2%和32.8%；☆ 中位响应持续时间：O+Y组为23.2个月，化疗组为6.2个月；（图片来源于参考文献2） ☆ 从OS的数据来看，大多数亚组倾向于从nivolumab + ipilimumab的治疗中获益更多，只有肝转移患者和从不吸烟的患者例外。☆ 中位OS：O+Y组为17.2个月，化疗组为12.2个月（HR，0.62；95%CI，0.48:0.78)；☆ 2年总生存率：O+Y组为40.4%，化疗组为23.0%。（图片来源于参考文献2） ☆ 中位OS：O+Y组为17.1个月，化疗组为13.9个月；☆ 2年总生存率：O+Y组为40.1%，化疗组为29.7%。从以上结果来看，无论PD-L1的表达水平如何，与化疗相比，nivolumab和ipilimumab联用组的总体生存获益均更多。两治疗组之间的差异在9个月左右开始出现。在2年的治疗结束后，联合免疫疗法组患者的生存获益持续增长，甚至在治疗后的36个月时，联合免疫疗法和化学疗法的生存曲线之间的差距仍在不断扩大。此外，在对679名进行过TMB评估的患者进行分析后发现，不论患者的TMB是高是低，接受nivolumab和ipilimumab联用后患者在总生存期方面的获益程度是相似的。（图片来源于参考文献2） ☆ 两组间3/4级与治疗相关的不良事件的发生率相似，接受联合免疫疗法的发生率为32.8％，接受化疗的发生率为36.0％；☆ 联合免疫治疗相关的严重不良事件比化疗更常见，为24.5%比13.9%；☆ 两组治疗相关不良事件导致的停药率分别为18.1%（O+Y组）比9.1%（化疗组）；☆ 联合免疫治疗组最常见的免疫相关的不良事件是皮肤反应(34.0%)和内分泌事件(23.8%)。在这项研究中，对于接受nivolumab和ipilimumab联合治疗的晚期NSCLC患者来说，PD-L1的表达和TMB不再能够作为生物标志物预测患者对联合免疫疗法的反应，这与之前联合免疫疗法治疗黑色素瘤及肾细胞癌的报道结果相一致。与抗PD-1单药治疗相比，这种PD-1和CTLA-4联合抑制PD-L1表达从而降低对肿瘤PD-L1表达依赖的确切理论基础尚不明确，研究人员也对能够预测这种联合免疫疗法疗效的生物标志物尚无头绪。但能够确认的是，这种联合免疫疗法将给PD-L1阴性肿瘤患者的长期获益带来希望，也为这类患者提供了更多的治疗选择。参考文献： Hellmann M D, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019. 
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