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《彤心飞传》是由天津医科大学第二医院心脏科刘彤和郑州大学附属洛阳中心医院心内科谷云飞联合“365心血管网”共同推出的一档心血管前沿文献速读栏目，将利用365心血管网PC+移动平台进行发布，每期精选国际顶级期刊心血管领域的最新文献和临床病例进行深度呈现，以期让国内相关专业人员可以同步跟踪学科发展，了解前沿动态资讯，获取最新研究结论。 
现代工业国家心脏骤停导致的心血管死亡率高达50％，且最常见于普通人群（院外心脏骤停，out－of－hospitalcardiac arrest， OHCA）。OHCA主要由于心脏电生理异常导致的致死性心律失常[心室性心动过速/心室性颤动 (ventricular tachycardia/ventricular fibrillation，VT/VF)]。 许多因素可能通过影响心脏离子通道而导致心脏电生理异常。较多常用处方药物（即使是非心脏疾病处方药）会影响心脏离子通道，可能造成OHCA 风险增加。其中被广泛关注的是阻断心脏钾离子通道，影响心脏复极的药物（延长QT间期药物）。 最新证据表明非心脏药物可以通过阻断心脏钠通道，从而增加心脏复极异常的风险。而另一种影响心脏去极化的药物—二氢吡啶类钙拮抗剂相关 OHCA 风险尚不明确。二氢吡啶类药物阻断L型钙通道，主要影响血管平滑肌，但也可以部分影响心肌去极化， 一般用于治疗高血压或缺血性心脏病( ischemic heartdisease，IHD)。近年研究表明，使用硝苯地平与患者全因死亡风险增加密切相关。其中一种假说与硝苯地平引起交感神经兴奋和儿茶酚胺释放增加有关。尽管这些变化可能触发VT/VF，但尚不清楚死亡风险增加是否由OHCA所致。 刚刚在线发表于欧洲心脏杂志的一项研究探讨了使用硝苯地平或氨氯地平（这两种在荷兰应用最广泛的二氢吡啶类药物）是否与OHCA风险增加相关。研究设计了两个方法相同的病例对照研究，病例组是荷兰和丹麦（荷兰：PHARMO 数据库网络，2005－2011年，丹麦：丹麦民事登记系统，2001－2014年）正在进行的OHCA登记研究中存在VT/VF记录的OHCA病例（推测为心脏原因）；对照组是年龄、性别、OHCA发生时间匹配的非OHCA对照人群，研究目的为相关药物是否与 OHCA 风险增加相关。研究还进行了亚组分析，排除IHD适应症和/或应用β－受体阻滞剂的混杂干扰因素。此外，研究者进一步在人诱导多能干细胞衍生心肌细胞 (human－inducedpluripotent stem cell－derived cardiomyocytes，hiPSC－CMs) 中进行单细胞膜片钳研究，评估硝苯地平和氨氯地平的细胞电生理特性。 收集检索日期前最长90天内的处方，通过计算最多5个连续处方的平均剂量来估计每日剂量，通过将处方中的片剂数量除以每日剂量计算治疗持续时间。使用定义的日剂量（defined daily dose，DDD，用于主要适应症的药物的推荐平均维持日剂量）进行剂量－效应分析。分为低剂量（DDD＜2：硝苯地平 ＜60 mg/天，氨氯地平 ＜10 mg/天）或高剂量（DDD≥2：硝苯地平≥60 mg/天，氨氯地平≥10 mg/天）。 院外心脏骤停风险的协变量包括，心血管药物、用于治疗糖尿病的药物（检索日期前6个月内使用）和Vaughan－Williams 1类或3类抗心律失常药物和/或常用延长 QT 间期非心脏药物。
荷兰队列中共有3661例记录到VT/VF的心脏原因导致OHCA病例，其中2503例有完整用药史；这些病例中位年龄67.0岁，77.4％为男性，选取10543例匹配的对照人群（见图 1）。丹麦队列中共有8101例OHCA病例（中位年龄68.0岁，79.4％为男性），选取40505例匹配的对照人群（见图1）。两项注册研究中，病例组的合并用药情况以及合并症发生率明显高于对照人群（见表1）。
研究结果显示，荷兰队列提示正在使用任何二氢吡啶类药物与未使用二氢吡啶类药物比较，并未增加OHCA风险[校正比值比 (adjusted oddsratios, ORadj)为0.84，95％置信区间为（0.71－0.99），见图2]。与未使用二氢吡啶类药物患者比较，正在使用硝苯地平的患者发生OHCA风险增加28％ [ORadj =1.28（1.003－1.63），见图2]，并呈剂量依赖性[低剂量ORadj=1.15（0.84－1.59）；高剂量ORadj=1.45（1.02－2.07）]。然而，正在使用氨氯地平与未使用二氢吡啶类药物比较，OHCA风险下降 [ORadj=0.63（0.50－0.79）]，且OHCA 风险降低与药物剂量无关[低剂量ORadj=0.57（0.43－0.77）；高剂量ORadj=0.70（0.50－0.97）]。因此，正在使用硝苯地平患者的OHCA风险明显高于正在使用氨氯地平的患者[任意剂量ORadj=2.03（1.48－2.78）；高剂量ORadj=2.31（1.54－3.47），见图 3]。丹麦队列得到的研究结果相似：正在使用高剂量硝苯地平OHCA 风险较未使用二氢吡啶类药物患者增加近1倍[ORadj=1.96（1.18－3.25），见图2；较正在使用氨氯地平患者增加更明显[ORadj=2.20（1.32－3.67），详见图 3]，正在使用氨氯地平与未使用二氢吡啶类药物相比，OHCA风险下降 [ORadj=0.89（0.82－0.97），详见图2]。
图2.与未使用任何二氢吡啶药物患者比较，正在使用二氢吡啶类药物、硝苯地平或氨氯地平与院外心脏骤停风险的关系
图3.正在使用硝苯地平与正在使用氨氯地平院外心脏骤停风险的比较 亚组分析发现，使用硝酸酯类药物或既往缺血性心脏病史患者，使用（高剂量）硝苯地平的院外心脏骤停风险没有进一步增加。细胞电生理研究发现硝苯地平和氨氯地平在相似浓度下阻断L型钙通道，但是，临床使用的浓度下，硝苯地平导致更多的L型钙电流阻滞，动作电位时程进一步缩短（见图4）。
图 4 硝苯地平和氨氯地平对 L 型钙电流和动作电位的影响 （A）使用和未使用硝苯地平（上图）和氨氯地平（下图）时的典型L型钙电流记录图。(B) 硝苯地平和氨氯地平对L型钙电流的平均剂量－反应曲线。 (C) 使用和未使用150nM硝苯地平（上图）和 50nM 氨氯地平（下图）时动作电位（APs）的示例。两种药物均导致可逆性动作电位时程缩短。(D)硝苯地平 (150 nM) 和氨氯地平 (50 nM) 对动作电位的影响。 该研究的优势如下，记录患者的VT/VF事件，大大降低了非心源性OHCA患者的错误归类。此外，基于真实世界设计通过前瞻性地入选代表整个区域的每个OHCA病例，最大限度地减少了选择偏倚。最后，细胞电生理研究通过揭示动作电位的不同效应来解释研究发现。 该研究也存在一些局限：流行病学研究的固有局限性，如只能评价相关性而不能证明因果关系。另一个局限性是荷兰队列的数据缺乏完整性，因为几乎三分之一的 OHCA 病例未包括在内，主要是缺乏用药史（见图1）。研究者期望不完整的数据在硝苯地平使用者和非使用者成比例分布，但是荷兰有 38％ 的二氢吡啶使用者应用硝苯地平，而丹麦只有 4％的患者使用硝苯地平。因此，在丹麦注册的OHCA研究只确定了 27 例高剂量硝苯地平使用者。最后，由于病例和对照组在合并用药方面存在差异（详见表1），提示病例组通常存在更多的合并症。 大剂量硝苯地平，而非小剂量硝苯地平或氨氯地平，增加普通人群OHCA风险。研究发现两种药物临床使用浓度的细胞电生理特性存在差异。临床实践中，临床医生应考虑谨慎调整硝苯地平的剂量。 天津医科大学第二医院心脏科主任医师，教授，科研科科长，天津心脏病学研究所心房颤动诊疗中心副主任，天津市131创新型人才（第一层次），首批天津市医学津门英才。医学博士/博士后（美国Cedars-Sinai医学中心），天津医科大学博士生导师。主要从事心脏起搏与射频消融、心房颤动的基础和临床研究。现任中华医学会心脏起搏与电生理分会委员，中华医学会心血管病分会青年委员，中华医学会科研管理分会青年委员，国际心电学会（ISE）青年委员，中华医学会心脏起搏与电生理分会&中国医师协会心律学专业委员会中青年电生理工作委员会副主任委员，中华医学会心脏起搏与电生理分会起搏学组成员，中华医学会心脏起搏与电生理分会房颤工作委员会委员，中国心律学会青年委员，中国心电学会委员，中国医师协会心力衰竭专业委员会青年委员会常务委员，中国抗癌协会第一届整合肿瘤心脏病学分会常务委员，中国老年保健医学研究会晕厥分会常务委员，中国研究型医院学会心血管介入专业委员会科研学组副组长，中国医促会心律与心电分会委员，中国医促会健康大数据和数字化医疗分会委员，天津市医学会心脏起搏与电生理分会常务委员兼秘书，天津市医学会心血管病分会委员，天津市医学会医学科研管理分会常务委员，天津市抗衰老学会第一届痛风与核酸代谢专业委员会副主任委员，天津心律学会委员兼秘书。《Cardiovascular Diagnosis and Therapy》杂志（SCI收录）》编委，《Front Physiol杂志（SCI收录）》编委，《Cardiol Res Pract杂志（SCI收录）特刊编委，《World Journal of Cardiology》杂志（Pubmed收录）编委，《中华心律失常学杂志》通讯编委，《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中国心血管病研究》青年编委会副主任委员，《中国心血管杂志》编委，《中国循证心血管医学杂志》编委，《实用心电学杂志》常务编委。承担国家自然科学基金项目3项，承担天津市自然科学基金重点项目1项，参与国家自然科学基金项目2项，获天津市科技进步奖3项，获2007年第18届长城国际心脏病学会议“长城优秀青年医师奖”，获2018年美国ACC年会“国际优秀壁报奖”。在ESC、AHA、ACC、WCC、CardioRhythm等国际心脏病学会议大会宣读论文共10次；在JACC、Stroke、Cardiovasc Diabetol、Heart、JAHA、Circulation AE、Europace、Heart Rhythm等SCI杂志发表第一作者及通讯作者文章90余篇，总引用次数2424次，主编及主译英文专著各1部，副主编专著2部。 郑州大学附属洛阳中心医院心血管内科副主任，房颤中心副主任，中华医学会心电生理与起搏分会&中国医师协会心律学分会中青年电生理工作委员会委员，海峡两岸医药卫生交流协会心脏重症专委会青年委员，中国老年保健医学研究会老年心血管分会常务青年委员，中国医促会心律与心电分会全国委员，中国心电学会运动心电与康复委员会全国委员，海峡两岸医药卫生交流协会心脏重症委员会河南分会秘书，河南省房颤中心联盟秘书，河南省医师协会心血管分会心律失常学组委员，河南省生物医学工程学会介入分会委员，河南省卒中学会心律失常房颤委员会委员，洛阳市医学会心血管分会秘书，洛阳心律与心电学高峰论坛执行主席，《实用心电学杂志》、《中国循证心血管医学杂志》、《医师在线》杂志编委，循环在线、洛阳心脏网微信公众平台主编，擅长心律失常的诊断治疗、疑难心电图分析，主攻心内科的临床电生理检查、射频消融及永久起搏器植入，曾赴北京301医院接受心律失常介入诊疗培训1年，现主要从事食道、心内电生理检查、起搏器程控随访、室上速、室早、室速、房颤的射频消融，单腔、双腔、三腔起搏器植入等工作，2015年获河南省青年心电图大赛一等奖，发表核心及国家级论文20篇，参译专著2部，参编专著1部。
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