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前言 自肿瘤治疗进入免疫时代以来， PD-1抑制剂在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中可谓开疆破土，对于部分常规化疗或联合抗血管生成治疗疗效不满意的患者，免疫治疗的加入可以获得良好的疗效，本期将为大家介绍2例脑转移和恶性胸水的肺癌患者，使用PD-1单抗的经验分享。 01 PD-L1单抗晚期肺腺癌脑转移病例 基本情况 患者，男性，55岁。初诊时间：2018年10月。 主诉：“头晕头痛1周”。 既往史：既往体健，否认肿瘤家族史。 影像学检查：2018年10月头颅MRI提示右侧额叶、左侧枕叶转移瘤；胸部CT提示右肺上叶占位伴阻塞性肺炎，纵隔、右肺门、右锁骨下淋巴结肿大，考虑转移。 头颅MRI（2018.10.14 基线 肺部CT（2018.10.15 基线） 2018.10.16右侧锁骨下淋巴结活切，病理诊断为腺癌，肺源性可能性大。 免疫组化：（2018-5758）异型细胞：CK7（+）、TTF-1（+）、NapsinA（+）、P40（-）、CK5（-）、Syn（少数细胞+）。 NGS检测：EGFR、BRAF、HER-2、PIK3CA、NRAS检测点均为野生型；ALK、ROS1及RET融合基因检测均为野生型。 诊断：右肺腺癌cT3N2M1b IVA期 ；EGFR/ALK/ROS1阴性；ECOG 1分（脑转移）。 治疗经过 2018.10.25开始行脑部精确放疗（左侧枕叶+右侧额叶），95%PTV 60Gy/20f。 2018.12-2019.1培美+卡铂*2程，总体影像学评效SD，肿瘤指标稳定未明显下降。 头颅MRI随访 胸部CT随访 2019.1-2019.4，贝伐+培美+卡铂*4程，肿瘤指标明显下降，脑部病灶明显缩小，肺部病灶稳定，总体SD。 肿瘤指标变化 头颅MRI随访 胸部CT随访 2019.4.18，使用右锁骨下淋巴结组织标本行PD-L1检测（22C3），肿瘤细胞PD-L1表达占比60%。 2019.5-2019.9，贝伐+培美+PD-1单抗*6程，肿瘤指标持续下降，脑部病灶接近消失，肺部病灶明显缩小，总体PR。 肿瘤指标变化
头颅MRI随访
胸部CT随访 病史小结
思考 1.免疫联合模式？序贯，先化疗再免疫？还是同步？ 2.维持治疗：免疫单药维持？免疫+化疗？免疫+抗血管靶向维持？免疫+抗血管靶向+化疗维持？ 3.免疫治疗维持时间：1年？2年？一直持续至PD？ 专家讨论 朱燕 教授：患者使用化疗联合抗血管生成治疗后，疾病处于稳定状态，而PD-1单抗的加入，使得疾病明显缓解，所以后续患者维持治疗可采用化疗联合免疫的方案，持续观察。 吕镗烽 教授：脑转移患者，肺部病灶维持良好，后续肺部加用放疗的意义不大，同时会增加免疫相关性肺炎的发生风险。维持治疗方面，在经济条件允许的情况下，三药联合方案是值得继续的，若患者经济困难，则选择抗血管生成联合免疫，而维持治疗的时间，建议维持治疗2年以上，少于这个时间复发风险将增大。 苏春霞 教授：脑转移的患者，因其疾病的复杂性，应采取个体化治疗，脑转移灶使用局部治疗手段，肺部病灶使用全身治疗手段，不过建议患者初始治疗应选用化疗联合抗血管治疗的模式。维持治疗方案，应关注患者的生存质量，观察患者的毒副反应，再抉择选用单药或两药联合的模式，减轻患者的副反应。维持时间方面，患者如果影像学达到了CR，在继续使用半年即可。 02 恶性胸水的晚期肺腺癌患者 基本情况 患者，男，64岁，2019-06-30入院。 主诉：活动后喘累，伴头晕1月余。 体格检查：右胸部有少许皮下气肿，胸骨前方扪及一皮下结节；语颤不对称，右肺减弱；右肺叩诊实音伴呼吸音减低；扪及多个肿大淋巴结，质硬，约蚕豆大小。 既往史：发现高血压病史1月，最高收缩压197mmHg，服药后控制尚可。 个人史：有吸烟史50年，20支/日。 辅助检查 胸部（增强）CT：右上肺纵隔团块影占位，右侧胸腔积液，右肺明显压缩，残留右肺考虑间质性病变，癌性淋巴管炎不排除；左肺间质性改变并少许感染，肺气肿征；左下叶磨玻璃结节。 头部CT示：腔隙性脑梗死，未见明显占位性病变。 于外院行胸腔镜并活检，初步病理显示：右侧胸膜恶性肿瘤，进一步免疫组化提示：CK（+）、EMA（+）、CK7（+）、MC（+）、TTF-1(+)、NapsinA（+）、D2-40（+），余阴性，诊断：肺腺癌伴胸膜转移。 基因检测结果：EGFR、ALK、ROS1阴性。 治疗经过 2019.6.24，予以培美曲塞800mg+奈达铂130mg化疗。予以控制感染、控制血压、间断胸腔穿刺抽液等治疗，患者仍有大量胸腔积液，感喘累明显。 2019.6.30，胸部彩超：右侧胸腔大量积液，左侧胸腔未见积液；实验室检查：血常规、肝肾功、凝血象等常规检查未见明显异常。随后，胸腔置管引流约1000ml血性胸水，予以头孢抗感染、止咳、祛痰等处理。 诊断：右肺腺癌伴右侧胸腔恶性胸水（cTxN3M1a Ⅳa期），阻塞性肺炎，原发性高血压3级。 后续治疗拟用化疗+PD-1单抗，但患者胸膜活检标本样本较少，行靶向基因检测后未能行PD-L1检测，同时因经济原因，该患者拒绝行TMB检测。 2019年6月24日已行全身系统化疗，方案为培美曲塞800mg+奈达铂130mg，2019年7月4日开始加用特瑞普利单抗 240mg。 患者分别于7月25日，8月15日，9月 5日行培美曲塞800mg+奈达铂120mg化疗，同步使用特瑞普利单抗240mg/每次。计划6周期诱导化疗，后续培美曲塞单药维持。特瑞普利单抗计划使用至患者疾病进展或最长2年。 治疗期间复查 患者除2019年6月30日入我院行胸腔置管引流后，后续治疗未再行胸腔穿刺抽液。患者活动后喘累症状明显缓解，2019.9.23胸部彩超：右侧胸腔中量积液；左侧胸腔未见积液。 患者颈部淋巴结及胸壁包块明显缩小。9.23颈部彩超提示颈部数个淋巴结肿大，其中较大一个约1.5*0.7cm。
胸部CT 整体疗效评估：靶病灶PR，胸水PR，淋巴结 PR。目前该患者已接受4周期全身系统治疗，末次治疗时间为2019-09-05。 病史小结
体会和思考 1. 对于腺癌患者，无论PD-L1表达状态如何，免疫+化疗均为该类患者的一线治疗优选方案； 2. 患者恶性胸水控制良好，后续如何进一步巩固处理？维持原方案不变？加用抗血管生成药物？ 3. 肺腺癌患者易发生肝转移。假设该患者后续不幸发生肝转移，如何处理“免疫豁免器官”——肝脏内的转移病灶？ 4. 如何看待患者治疗过程中发生的感染性疾病？能否使用抗生素？ 专家讨论 吕镗烽 教授：病例2，患者已经从免疫治疗中获益，若对化疗排斥，则可选用免疫治疗联合抗血管生成治疗的模式。患者B超提示胸水中量，后续需进一步详细检查，如增强CT或PET-CT，明确患者原因，若患者胸膜较厚，且未感到明显症状，则可以不予以针对性治疗，治疗后期胸水可能会逐渐减少。 朱燕 教授：患者目前症状及病情好转，后续可选用PD-1单抗维持治疗。恶性胸水方面，症状不影响一般活动，无需积极的针对性处理。后续病情进展，可更换化疗药物或联合抗血管生成治疗。 苏春霞 教授：目前由周彩存教授牵头的免疫检查点抑制剂毒性反应处理和使用规范已呈交给CSCO委员会，那么患者消瘦明显应积极排查是否是免疫检查点抑制剂的毒性反应，甲状腺垂体、消化道反应等都可能造成患者消瘦，若不是免疫相关毒性反应，则可以剔除化疗且给予支持治疗。若患者后续发生肝转移，目前已有的证据是IMpower150研究的四药联合。 周彩存 教授：PD-1单抗与化疗药物时代不同，化疗药可能有仿制药物，而PD-1单抗则是经过严格的临床试验筛选出来的，所以不论是进口的PD-1单抗还是国产的PD-1单抗，应该同等对待，PD-1单抗最可能的区分方式可能是全球产品和局部地区产品，这是因为由于临床试验的入组人群不同，未来临床实践中不应遵循经济良好使用进口产品，经济困难使用国产，这是错误的原则，每个PD-1/PD-L1单抗都有严格的适应症，应该合理应用。 |
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