柳暗花明 绝处逢生--NGS指导下RET融合患者的治疗病例分享！

【病例讲者】：陈凯燕 医师 

·  中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）胸部肿瘤内科住院医师。

·  现担任浙江省医师协会肿瘤精准治疗专业委员会青委会秘书

· 主要从事胸部肿瘤的临床及转化研究

· 以第一作者在WCLC、ESMO、ELCC、ISDE、CSCO等肿瘤学会议上口头汇报或壁报交流学术成果，获得ELCC Travel Award

· 以第一作者在Lung Cancer、Clinical Lung Cancer等杂志发表SCI论文10篇，单篇最高被引70余次

病例诊断

1. 男性患者，69岁，首诊日期：2015-10-4。主诉胸闷一月，无肿瘤家族史，吸烟史：5支/日*20年，无高血压、糖尿病史。

2. 查体：ECOG PS：1分，体表面积：1.87m²，双锁骨上未及肿大淋巴结，右肺呼吸音低；

3. 外院超声：右侧胸腔积液（8cm），予胸腔穿刺引流。胸水病理：（右侧胸腔引流物）少量退变异型细胞，病变符合腺癌，外院气管镜：未见明显新生物。

4. 2015-10-17 外院PET-CT：双侧颈部、左侧腋下、纵隔、右肺门多发肿大淋巴结及右下胸膜局部增厚，FDG代谢增高。右侧少量胸腔积液，右侧胸膜增厚。

5. 2015-11-4 本院病理会诊：“右侧胸腔引流物”：找到少量癌细胞。胸水蜡块：ALK-NC(-)、ALK(D5F3)(-)；EGFR未检测到已知突变。

6. 2015-11-11 本院穿刺病理：（左腋窝肿块）低分化腺癌。IHC：CK7(+)、CK5/6(-)、TTF1(+)、Napsin A(+)、CR\Calretinin(-)、Ep-CAM\Ber-EP4(+)。结合病史及酶标，考虑肺癌转移。

7. 2015-11-23本院CT：

· 右中下肺小斑片影；

· 右肺门、左腋窝多发肿大淋巴结。纵隔、两侧锁骨上多发小淋巴结。

一线治疗

· 诊断：

右肺腺癌胸膜、腋窝淋巴结转移 （ cTxN3M1，IVb期）---EGFR、ALK突变阴性。

· 治疗：

1. 2015-11-24起予第1-2周期TC+A方案化疗，具体：紫杉醇 330mg d1 + 卡铂 520mg d1+贝伐珠单抗 600mg d1 。

疗效评估PR

2. 2015-11-24至2016-03-16予TC+A方案化疗6周期。

3. 2016-04-06至2016-11-9继续贝伐珠单抗维持治疗11周期。

一线治疗后进展

4. 2016-12-01本院CT：

· 右侧胸膜增厚，右侧胸腔少量积液，较前稍多。

· 左侧腋窝淋巴结较前增大；右肺门、纵隔、两侧锁骨上多发小淋巴结，较前相仿。

PFS（TC+A方案）：12个月

5. 2017-02-22 本院B超：双侧锁骨上淋巴结（左锁骨上淋巴结形态饱满），左侧腋窝多发淋巴结肿大。

6. 2017-02-27 本院穿刺：（左腋窝结节粗针穿刺）浸润性或转移性低分化癌 。

7. 2017-03-22  腋窝淋巴结穿刺组织NGS：KIF5B-RET融合，丰度 11%；NF1基因点突变，PIK3CA基因点突变；TP53单拷贝数缺失。

二线治疗：疗效评估PR

1. 无相关临床症状，ECOG PS 1分。

2. 2017-2-23至2017-06-14予第1-5周期PC方案化疗，剂量：培美曲塞 1000mg d1+顺铂 40mg，d1-3 静滴。

3. 2017-07-05至2018-04-09予第6-16周期维持治疗，具体：培美曲塞  1000mg d1 静滴。

4. 不良反应：乏力I级，转氨酶升高I级。

5. 2018-04-19增强CT：

· 双上肺胸膜下及右下肺新增小结节，考虑转移；右侧胸膜增厚，右侧胸腔少量积液，较前增多。

· 隆突下淋巴结增大；右肺门、纵隔、两侧锁骨上多发小淋巴结，较前相仿，PFS（PC方案）：14个月。

6. 2018-06-15出现“胸闷”。

7. 2018-6-17当地胸部CT：右侧胸腔积液，部分包裹性，右侧胸膜增厚；予右侧胸腔穿刺引流胸腔积液。

8. 2018-06-21胸水脱落细胞学：找到癌细胞。

9. 2018-06-22常规病理：（胸水细胞蜡块）找到癌细胞，免疫组化示小细胞肺癌。

10. 2018-07-04本院（胸水细胞蜡块）会诊：见异型细胞及大片坏死，结合IHC结果，考虑小细胞癌。

11. 2018-07-16增强CT：

· 右下肺背段支气管旁软组织结节，较前（2018-4-19）稍增大；右侧胸腔少量积液，胸膜增厚伴转移结节，较前稍增大。

· 隆突下淋巴结较前增大。

三、四线治疗

1. 2018-7-12、2018-08-04予三线第1-2周期EP方案化疗，具体：依托泊苷175mg d1-d3+顺铂 40mg d1-d3；

2. 2018-08-22复查CT示右下肺病灶较前增大，其余病灶相仿。

3. 2018-08-24、2018-9-14予四线第1-2周期多西他赛单药 120mg d1静滴化疗。

五线治疗

1. 2018-10-04复查CT示胸膜转移结节部分较前增大，隆突下淋巴结稍增大，评估PD。

2. 2018-10-05起给予安罗替尼12mg po qd抗血管靶向治疗。

3. 2018-11-21复查CT：

· 右下肺背段支气管旁软组织结节，较前稍缩小；右侧胸腔少量积液，胸膜增厚伴转移结节，较前减少；

· 隆突下淋巴结较前大致相仿。疗效评估MR。

4. 2019-09-27本院CT: ：

· 右下肺背段支气管旁软组织结节，较前增大；两肺小叶间隔增厚伴两肺多发结节，转移可能。

· 左侧锁骨上区、纵隔及两肺门、左腋窝多发淋巴结，较前大致相仿。

· 两侧胸腔少量积液；右侧胸膜增厚伴结节，较前明显。PFS（安罗替尼）：12个月

六线治疗

· 临床诊断：右肺腺癌伴淋巴结、双肺、胸膜转移;

· 分子诊断：KIF5B-RET融合;

· 分期：T4N3M1c，IVb期;

· ECOG PS 1分

1. 参与“一项高选择性RET抑制剂BLU-667(pralsetinib)治疗甲状腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和其他晚期实体瘤患者的I期研究(ARROW)”。

2. 2019-10-11起予BLU-667治疗。

3. 疗效评价：PR。

4. 2019-12-5CT: 右下肺背段支气管旁软组织结节，较前缩小；两肺小叶间隔增厚伴两肺多发结节，较前好转。左侧锁骨上区、纵隔及两肺门、左腋窝多发淋巴结，较前缩小。右侧胸膜增厚伴结节，较前好转；两侧胸腔少量积液，较前略减少。

5. 2020-01-17因“胸闷”来院就诊，本院CT（引流胸水后）：右下肺背段支气管旁可疑软组织结节。左侧胸膜多发结节，较前增大。右侧胸膜增厚伴结节，较前略明显；左前纵隔肿块，较前明显增大。左侧锁骨上区、纵隔及左肺门多发淋巴结，较前增大。

6. 2020-01-19胸水细胞学：胸水找到腺癌细胞。

7. 2020-01-31胸腔积液NGS：KIF5B-RET融合，丰度11%；MET扩增（CN：8.9）。PFS （BLU-667）：3个月。

8. 2020-01-17患者因疾病进展退出BLU-667临床试验。

9. 予克唑替尼行靶向治疗，疗效评价：SD。

10. 克唑替尼治疗后4个月，患者因难以控制的恶性胸腔积液于2020.4过世。

基因演化图

治疗流程图

专家点评

点评专家

唐小万

· 台州市第一人民医院 血液肿瘤内科主任助理 主任医师

· 浙江省肿瘤防治联盟肺癌专委会委员

· 浙江省数理学会肿瘤精准诊疗专委会青年委员

· 浙江省肿瘤营养与治疗分会青年委员

· 浙江省医学会肿瘤精准治疗专委会青年委员

· 台州市放化疗以及生物治疗委员会委员

· 台州市妇科肿瘤专业委员会委员

· 台州市肿瘤学分会青年委员

这是一个初诊即为晚期的NSCLC病例，初始胸水涂片以及左侧腋窝淋巴结穿刺均找到腺癌细胞，免疫组化得到进一步证实，EGFR，ALK阴性，在其后的病情进展中非常有意思的是出现了组织学类型的转变，呈小细胞肺癌的形态特征，Syn及cgA阳性表达，同时病程中多次组织以及浆膜腔积液的NGS检测，发现了少见突变，包括KIF-5B-RET融合以及MET扩增，先后给予化疗以及抗血管生成药物治疗，后线给予RET抑制剂BLU-667治疗以及克唑替尼治疗，病人的总生存达到了47个月，治疗应该说是非常的成功。

这个病例非常值得讨论的是患者肿瘤病理，初始两份标本都证实腺癌，在二线治疗进展仍表现为原有病灶的进展，但是对进展病灶重新取病理，却发现病理为小细胞肺癌，一般情况下，靶向治疗耐药后会发生组织类型的改变，化疗很少会导致细胞类型发生转变，所以一开始会不会就是患者是一个混合类型的癌，腺癌和小细胞癌混合存在，因为穿刺标本为小标本，这就是小标本诊断的局限性。

这个病例还有一个最大的亮点就是在病程中进行了动态的NGS检测，选择的是组织标本以及浆膜腔积液的标本，检测阳性率会明显增加，这个患者在病程前面就发现了KIF-5B-RET融合，丰度11%，其后动态检测又发现了MET扩增，虽然不是特别敏感的治疗靶点，但是这个患者在后线选择RET抑制剂BLU-667治疗以及克唑替尼治疗，疾病分别稳定了3个月和4个月，对于患者来讲，也是相当不错的治疗选择。

晚期肺癌患者的治疗力求精准，精准治疗的前提就是精准诊断，包括病理诊断以及基因分子学诊断，疾病治疗中关键节点需要重新取病理，基因检测需动态，检测的时候尽量组织检测先行，液体活检作为补充，提供全面可靠的基因检测信息，让基因检测成为晚期肺癌患者延长生存最有力的保障。

点评专家

邓晶

· 浙江大学医学院附属第一医院 肿瘤内科 副主任医师

· 中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会（CSCO）委员

· 浙江大学肿瘤学博士，从事临床肿瘤工作16年

· 获全国GCP培训临床试验资格证书

· 近年发表SCI收录论文10余篇，主持及参与国家级，省厅级课题多项

这是一例治疗比较成功的晚期肺癌的病例，总共获得了47个月的总生存。该病例的亮点是NGS检测发现了：KIF5B-RET融合。RET基因编码一种细胞表面酪氨酸激酶受体，甲状腺髓样癌中常发生该基因改变。RET及其多种融合伴侣基因CCDC6、KIF5B和NCOA4间的频发易位见于1%-2%的腺癌，在较年轻患者和从不吸烟者中更常见。该患者正是由于使用了 pralsetinib六线治疗，仍然获得了3个月的PFS。

目前selpercatinib and pralsetinib已被FDA批准用于RET重排的肺癌的治疗，而卡博替尼、凡德他尼、阿来替尼和苏尼替尼作为多靶点的RET的抑制剂可以作为selpercatinib and pralsetinib的替代使用。

关于燃石医学

燃石医学（纳斯达克代码：BNR）成立于2014年，公司使命为“用科学守护生命之光”，专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序（NGS）。公司业务及研发方向主要覆盖：1）基于NGS的肿瘤患病人群检测；2）基于NGS的癌症早检，目前已经进入产品验证阶段。燃石医学于2018年7月获国家药品监督管理局（NMPA）颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证，在体外诊断领域具有里程碑式意义。实验室获得广东省临检中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核，以及美国CLIA和CAP实验室质量体系资质认证。公司将继续致力于开发创新可靠的NGS检测产品，推动肿瘤精准医疗领域的发展。