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作者：高冠斌，姚兵，李勇，李忠成，杨永良 单位：青海大学附属医院心胸外科
01 复合型C-SCLC的诊断 1.1 临床诊断 SCLC在临床表现中并无特异性，常见于中老年伴有长期吸烟史的男性，通常和长期暴露在烟草环境中存在一定联系，且此类患者中80%以上者吸烟指数达400及以上，此结果基本相符于SCLC关键致病因素结论。有学者在对150例C-SCLC患者统计发现，在发病总人数中男性的占比在70%左右，中位发病年龄为60岁；在这些患者中，中央型肺癌占比为80%左右，患者中80%发展至广泛期(ED)。在临床中，C-SCLC最常见的临床症状有咳嗽、呼吸困难、咯血、胸痛、发热和干咳，呼吸系统以外的症状包括声嘶、头晕、反应迟钝、进食梗阻、乏力、锁骨上淋巴结肿大以及颜面部水肿等。 1.2 影像学诊断 影像学上无特征性表现，目前发现C-SCLC与鳞癌有更为紧密的组织联系和起源关系，且两者均来源于鳞状上皮细胞基底细胞层，发生部位一致，多表现为中央型团块病灶，且合并纵隔、肺门多组淋巴结肿大，肿大淋巴结可压迫纵隔内动脉、静脉、食管、肺组织及周围组织等重要器官，造成上腔静脉阻塞、食管受压和肺不张等表现，少部分患者的肺部病灶呈孤立结节或浸润性改变，亦可合并伴有胸腔积液和心包积液。 1.3 病理学诊断 现今，临床领域有多种途径获取病理标本，进而对C-SCLC加以确诊。由于纤维支气管镜、经皮肺穿刺活检等方法获取样本量较小且取材部位不易掌握，致使C-SCLC诊断率不高。同时在诊断率方面，相比尸检以及手术检验方法，小样本的病理取材诊断率明显较低，易出现误诊。同时也有学者提出C-SCLC在小细胞肺癌中发病率为1%-2%，且临床特征和小细胞肺癌相似，有学者提出复合型小细胞癌是小细胞癌的亚型，而小细胞肺癌以中央型为多见，因此确诊主要依靠气管镜检查，但在临床上依靠术前气管镜与手术病理标本确诊的C-SCLC相比，气管镜诊断率明显较低，且易出现误诊。由于术前活检以及细胞学检查所能提供的标本有限，现今认为影响C-SCLC发现的主要因素包括：样本取材途径、样本数量、样本大小、病理条件技术与样本完整性。因此，小样本上对C-SCLC病理诊断存在局限性，易出现误诊及漏诊，临床上更多的是通过手术病理标本确诊C-SCLC。 有学者对42例(53.8%)小细胞肺癌患者进行了术前病理学诊断，发现其中单纯小细胞肺癌25例，低分化癌6例，鳞癌5例，坏死组织有4例，腺癌2例。而在手术切除的大样本中经病理诊断后均证实为C-SCLC，其中在占比方面占据优势的为SCLC并发大细胞神经内分泌癌，其次为小细胞肺癌合并鳞癌、小细胞肺癌合并腺癌及小细胞肺癌合并腺鳞癌。另一些学者在对287例SCLC患者进行了外科手术后发现，病理学诊断结果显示其中78例为C-SCLC，占比为27.2%，这些患者中，占比方面占据优势的是SCLC 大细胞神经内分癌42例、SCLC 鳞癌18例、SCLC 腺癌10例以及SCLC 腺鳞癌8例。此结果相比先前混合鳞癌占据优势这一结果存在一定区别。 另一项研究中显示在88例C-SCLC中女性、男性各为6例、82例；最低年龄为26岁，最高年龄为79岁，中位年龄为59岁；在吸烟指数上，71例为400年支及以上，剩余17例则在400年支以下；在病理分型上，80例为SCLC 鳞癌，占比为90.9%，5例为SCLC 腺癌，占比为5.7%，3例为其他分型，这部分占比达3.4%，这3例中2例为未分型，小细胞合并腺鳞癌1例。而另一项以170例SCLC患者为对象展开的回顾性分析研究结果显示，其中患C-SCLC为10例，占比接近5.9%，这些C-SCLC患者中5例为SCLC 鳞癌，3例为SCLC 大细胞癌，2例为SCLC 腺癌，印证了C-SCLC发生率并不高，也进一步凸显了混合成分为鳞癌在C-SCLC中的占比。在一篇文献报道中提出，经对SCLC实施术后病理诊断，显示C-SCLC占比达12%-28%，但经组织活检(或细胞学检测)显示其占比只有8.6%。通过回顾性分析由术后病理诊断证实在C-SCLC的30例患者中，结果显示：术前未经病理检测确诊的患者数量为14例，达46.7%占比，这些患者中，术前所接受的检测方法分别是CT引导下细针穿刺(n=5)、TBLB(n=9)。因此病理取材活检标本的方法、大小、数目以及完整性等因素，在诊断发病率较低的C-SCLC方面发挥着关键性作用。 在病理免疫组化(ICH)上，可主要通过下述标记物来标记SCLC：CD56、细胞增殖核抗原(Ki-67)Syn、嗜铬粒蛋白A(CgA)、细胞角蛋白(CK)以及甲状腺转录因子-1(TTF-1)等，这些标记物中，可用来标记神经内分泌肿瘤的有CD56、CgA与Syn。在病理层面，诊断神经内分泌肿瘤的标准为：除了应具备神经内分泌形态特征，还应一类或一类以上神经内分泌标记物经准确检测显示阳性，同时显示阳性的细胞量在肿瘤细胞总量中占比应为10%及以上。 因此，就现有的病例资料来看，通过手术病理标本及免疫组化标志物，复合型小细胞肺癌(C-SCLC)诊断率也随之上升，且其主要混合成分为鳞癌与大细胞神经内分泌癌。这可能揭示了C-SCLC除了具有神经内分泌癌特征外，可能存在与鳞状上皮细胞基底细胞层某种联系。临床上在治疗疗效欠佳的SCLC患者中，应当考虑存在鳞癌与大细胞神经内分泌癌的混合成分。 02 复合型C-SCLC治疗现状 NCCN于2014年推荐把C-SCLC列入SCLC的分支中，然而当前还没有就C-SCLC治疗做出全面的分类说明。在治疗C-SCLC方面更是无明确及统一的治疗方案，目前对于C-SCLC的治疗主要是以基于SCLC治疗基础上的综合模式为主。 2.1 手术 在C-SCLC病例诊断与治疗方面，外科手术所发挥的作用愈加凸显。针对发展至肿瘤Ⅰ-Ⅱ期、无淋巴结(Tumor 1-2，Node 0，T1-2N0)转移的局限期，同时对手术具备耐受性的SCLC患者，治疗方案主要为肺叶切除术 纵膈淋巴结、肺门部位系统性淋巴清扫术。导致手术疗法无效的原因主要是术后发生远端转移，可见，在治疗SCLC方仅采取手术疗法无法获得理想疗效。在进行手术治疗后，需结合应用化疗，进行化学辅助治疗可选择依托泊苷联合顺铂(EP)方案，也可选择依托泊苷联合卡铂(EC)方案，通过化疗来辅助手术疗法具备高度必要性，同时，通过此项辅助疗法的实施，可使C-SCLC患者预后提升。针对术后淋巴结(Node 1-2，N1-2)转移患者，建议在术后辅助实施放疗治疗，其中可选择的治疗方案有预防性脑放疗(PCI)。针对复合型小细胞癌I期、Ⅱ期以及Ⅲa期患者，上海交通大学附属胸科医院分别采取常规术后辅助化疗、术后常规辅助化疗 胸部放疗、术后常规辅助化疗 胸部放疗 PCI。表明在目前分期较早的C-SCLC中，手术治疗逐渐受到重视，在联合辅助化疗提升患者预后的同时，胸部、颅脑等部位联合放射治疗方案也逐渐成为治疗常规。 2.2 化疗和放疗 基于美国东部肿瘤协作组(ECOG)标准判断呈活动状态、高于T1-2N0且PS评分是0-2分的LD患者，所应用的主要疗法是化疗 放疗(两者或同步实施，或序贯实施)，其中的化疗可选择EP方案，也可选择EC方案。针对肿瘤已完全缓解(CR)或局部缓解(PR)患者，建议采取PCI治疗。针对PS评分是3-4分的LD患者，所应用的疗法以化疗、对症支持疗法为主。 在一项Ⅲ期临床试验结果表明，针对局限期SCLC患者，采取EP 胸部照射治疗方案，实现了56%的两年生存率，同时将胸部照射剂量确定为45 Gy(每次1.5 Gy，bid)，也可调整为66 Gy(每次2 Gy，qd)，胸部照射治疗在进行第一次化疗的3周内开始实施。受到血脑屏障的影响，在治疗颅内肿瘤细胞方面，抗肿瘤药物存在显著局限性。所以，现今对于头颅MRI检测未见确切颅内转移灶局限期SCLC患者推荐采取PCI治疗，以期能够对现今检查方法不能发现的微转移灶施以作用。有研究显示在化疗方案中用洛铂取代顺铂，可使胃肠道反应下降，然而却发现，此疗法的应用同时可导致血液毒性加大。日本临床肿瘤研究协会所进行的某项研究结果表明，在生存率方面，相比EP方案，IP(伊立替康 顺铂)方案存在明显优势，然而美国研究人员HANNA等所开展的同类研究所得结果与上述结论存在区别，在中位生存期指标上，EP方案是10.2个月，IP方案则是9.3个月；在1年生存率指标上，前者为36%，后者是35%。经过对比分析，可发现在上述两项指标上，两类方案不存在明显差别。此外，2013年，通过一项针对LD-SCLC患者所进行Ⅱ期临床实验，KELLY等发现，相比IP方案，EC方案在中位生存期以及两年生存率两项指标上均未表现出明显区别。可见，早期的C-SCLC的治疗方案也以EP方案和EC方案为主要治疗模式，但就现有病例资料来看，早期联合行胸部、颅内放射治疗，患者可在生存率上获益。同时IP方案在C-SCLC患者生存率上获益尚存争议，需要更多的样本去证实。 对于ED患者，基于铂类所进行的联合化疗方案为ES-SCLC患者刚开始治疗时所应用的疗法，此类联合化疗方案中，应用率最高的为EP方案。此外，临床领域也广泛用到CE方案，即由CBP来取代EP方案中的DDP。经Meta分析，ROSSI发现，在有效率、无进展生存时间以及总生存三项指标上，对比分析DDP与CBP，未见明显区别(P>0.05)。所以，在美国，由于在有效率指标上表现更为突出，局限期(LS-SCLC，指TNM分期为Ⅰ-Ⅲ期)患者常给予采用EP方案治疗；而广泛期(ES-SCLC，即TNM分期为Ⅳ期)，同时肿瘤主要发生在肺结节或体积过大，对放疗无法耐受患者，应选择CE方案，因为该方案在消化道、肾毒性等方面反应较轻。目前，IP方案已成为ES-SCLC患者一线化疗方案的另一个选择，而对于达到CR或PR的患者可行胸部放疗和PCI。某些随机Ⅲ期临床试验结果显示，对于SCLC患者，在两年生存率指标上，于化疗后实施胸部放疗治疗，相较于化疗后没有实施胸部放疗者明显上升。基于化疗的联合疗法中，对于化疗，P-SCLC患者所表现的敏感度较高，可实现60%-80%的治疗有效率。而经由临床观察，证实在对化疗的应答率方面，相比P-SCLC，C-SCLC较低，后者只有40%-50%的有效率，导致此结果的原因可能为与其中混合了NSCLC成分有关。因此在分期较晚的C-SCLC中，主要治疗方法仍为EP及EC方案，而其中复合型小细胞肺癌(C-SCLC)对于EP及EC方案治疗的敏感度要高于单纯小细胞肺癌(P-SCLC)，且当肿瘤组织较大及患者的消化道功能及肾功能欠佳时，优先考虑治疗方法为EC方案。同时，在基于化疗的基础上联合胸部放疗的患者在生存率上可获益。 在某项针对病理确诊患C-SCLC的62例患者采取三药联合疗法所进行的研究中，就紫杉醇 卡铂(或顺铂) 依托泊苷联合疗法以及卡铂(或顺铂) 依托泊苷联合疗法进行对比分析，发现在有效率上，三药联合以及两药联合分别为90%、53%，前者高于后者，两类疗法存在显著差别。在疾病控制率(DCR)指标上，前者为100%，后者为86%，在此项指标上两类疗法未见明显差别。然而在不良反应与骨髓抑制方面，三药联合疗法也更为严重。侧面表明，采用EP/EC方案可能无法获得最为满意的临床疗效，但依然应通过大样本数据研究加以证实。另外，就局部晚期患者来说，放疗能够使Ⅲa期或Ⅲb期局部晚期、术后阳性淋巴结在4个以上或淋巴结呈阳性患者的OS(总生存期)显著提升。因此C-SCLC患者在紫杉醇 卡铂(或顺铂) 依托泊苷联合疗法上较目前的主要治疗方案EP有效率更高，但骨髓抑制也更为严重。这可能与在C-SCLC当中最常见的混合成分之一的鳞癌成分相关。 2.3 靶向疗法以及免疫疗法 这些年，随着精准医疗模式的提出，肿瘤的靶向疗法被当作研究主流，然而和NSCLC靶向疗法若干次进行临床指南修改不同，SCLC的靶向疗法相关研究现今还没有实现一定收获，在研究C-SCLC方面更是收获甚微。先前仅围绕1例SCLC 腺癌类型的C-SCLC所进行的相关研究，发现了EGFR基因突变表现，对此例患者实行化疗 埃克替尼靶向疗法，实现了较为满意的临床疗效。 目前SCLC免疫治疗中关于免疫检查点抑制剂是目前最具有研究前景及临床治疗意义的，其他还包括细胞因子疗法、肿瘤疫苗等。某项针对164例SCLC患者所进行的Ⅱ期随机临床试验中，终点指标为生存期，就化疗 INF-α、化疗 INF-α INF-β、化疗 INF-β这三类联合疗法与单一化疗方案展开对比分析，结果显示，在生存期指标上，4组不存在明显差别；然而通过对联合疗法中的3个亚组进行对比分析，证实对于局限期SCLC患者而言，采取化疗 INF-α疗法在临床方面能够获益。通过对29例Ⅰ/Ⅱ期ES-SCLC患者进行临床研究，发现，这些患者中57%于接受化疗 p53肿瘤疫苗注射疗法后出现了p53特异性免疫反应，进而可推测此联合治疗方案存在使SCLC患者受益的可能性。因此在ES-SCLC患者中，化疗 INF-α可能在临床方面获益。而化疗 p53肿瘤疫苗注射疗法使C-SCLC患者的获益性尚需要更多的样本去证实。 在现今SCLC免疫治疗领域免疫检查点抑制剂相关探究方面，研究重点放在了CTLA-4以及PD-1/PD-L1这两类抑制剂上。Ipilimumab属于一类CT-LA-4抑制剂，结合CTLA-4增强T细胞抗癌活性。某项Ⅰ/Ⅱ临床试验结果显示，对于SCLC复发患者，采取ipilimumab联合nivolumab疗法，能够使患者生存期、PFS获得显著改善。Pembrolizumab以及Niv-olumab均属于PD-1抑制剂。针对216例难治性ES-SCLC患者所进行的临床试验(2016年)结果显示，在SCLC生存率上，相比单一nivolumab疗法，nivolum-ab联合ipilimumab疗法提高了1年生存率。某些针对Ⅰb期KEYNOTE-028患者所进行研究发现，对PD-L1阳性表现的24例SCLC患者实施pembrolizumab疗法，结果显示生存期达9.8个月，采用PFS疗法，则为1.9个月生存期，然而前一疗法中，24例患者均发生了包括肠出血、咳嗽、结肠炎、乏力等在内的不良反应。NCCN指南2017年第1版已将Nivolumab联合Ipilim-umab作为复发SCLC治疗推荐方案之一。但是对于C-SCLC并未提及，因此在S-SCLC的靶向治疗领域，更多的是去探索未知领域。 03 复合型C-SCLC预后 目前，对于C-SCLC预后尚缺乏大量样本研究报告，就现有资料来看，C-SCLC和P-SCLC同为SCLC的亚型，但两者具有不同的预后特点，且C-SCLC较P-SCLC更为少见。在不同的临床分期、病理分期、NSCLC成分、手术切缘、转移淋巴结个数及术后是否行辅助治疗等均是影响预后的因素。且吸烟、较晚的TNM分期、手术切缘阳性和转移性淋巴结＞4个是预后不良因素，与P-SCLC相比预后明显不佳。在一项研究中显示58例C-SCLC患者中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的5年OS率分别为100.0%、61.4%、38.5%和12.5%，全组中位OS为22.7个月，复合鳞癌患者预后相对较好，而大细胞成分混合C-SCLC患者预后最差。 04 目前复合型C-SCLC诊断及治疗方法存在的问题 C-SCLC的发病率远低于纯小细胞肺癌P-SCLC，其原因可能是：(1)术前活检或细胞学检查所能提供的标本有限；(2)目前广泛认为手术治疗SCLC疗效不佳，致使接受手术切除的SCLC患者数量有限。现今EC/EP疗法依然为C-SCLC的第一选择，同时为实现最满意临床疗效的一线疗法，IP疗法是否可作为ES-SCLC患者一线化疗方案有待进一步研究。三药(紫杉醇 卡铂或顺铂 依托泊苷)联合方案在C-SCLC治疗方面的应用尚需要加以深入验证。现今大力推荐在采取化疗的前提下，联合其他疗法(包括手术、免疫综合治疗、靶向疗法、放疗)为C-SCLC患者所应采取的主要治疗方案，然而非常遗憾的是绝大多数患者均会复发。 复合型小细胞肺癌可通过大样本病理标本及免疫组化技术提高诊断率。在治疗层面，目前对于早期(T1-2N0M0)C-SCLC主要治疗为手术治疗联合放、化疗，术后联合辅助化疗及放疗患者在生存率上获益。对于高于T1-2N0的患者主要治疗化疗 放疗，标准化疗方案为EP及EC，IP方案及紫杉醇 卡铂(或顺铂) 依托泊苷三药在治疗C-SCLC上获益尚需更大的临床样本证实。C-SCLC在靶向疗法及免疫疗法上尚无重大进展，化疗 INF-α疗法在临床方面能够获益，而化疗 p53肿瘤疫苗注射疗法使患者获益尚需进一步验证。因此，在临床中应当重视大样本对诊断C-SCLC的重要性，同时在治疗过程中应当重视鳞癌及大细胞神经内分泌癌混合成分，并尽早行放射治疗，以提高患者生存率。同时靶向治疗及免疫治疗仍是未来值得探索的研究方向。 节选自：海南医学2019年9月第30卷第17期 肿瘤医学论坛综合整理 |
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