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在人类基因组中，有90%的DNA可以被转录，但是只有约2%的DNA能够被翻译成蛋白来执行特定的功能。这些能够被转录但是并不翻译成蛋白的RNA被称为非编码RNA。根据它们的长度，非编码RNA分为短链、中链和长链非编码RNA，其中长链非编码RNA（long non-coding RNA，LncRNA）长度超过200 nt. LncRNA的发现增强了我们对基因表达调控复杂性的认识，开拓了我们对基因表达调控研究的新视野。LncRNA虽然不参与基因编码和蛋白合成，但在表观遗传水平、转录以转录后水平、翻译及翻译后水平等多种层面调控重要病理生理过程，与肿瘤的发生、发展的各个过程密切相关，逐渐成为肿瘤诊断、治疗及预后的全新靶点。 我们课题组从不同层面探讨lncRNA调控机制，揭示肿瘤发生发展的新机制，为以lncRNA为靶点的肿瘤诊治转化研究奠定基础。1. 揭示白血病染色体易位的新机制：染色体易位在肿瘤发生发展中发挥重要作用。我们以存在8号染色体和21染色体易位的急性髓系白血病为研究模型，发现了一种与RUNX1（RUNT-related transcription factor 1）基因部分重叠、大部分位于RUNX1内含子中的LncRNA(RUNX1 Overlapping long noncoding RNA，简称 RUNXOR)，RUNXOR直接与8号染色体的ETO和21号染色体的RUNX1基因结合形成空间三维结构，拉近易位染色体相关基因的距离，为染色体易位提供先决条件，有望成为染色体易位相关白血病的潜在治疗靶点。2. 研发针对LncRNA靶向治疗的新方法：我们在胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）基因启动子附近发现了一条新的父源表达的长链非编码RNA，并将之命名为IRAIN（IGF1R antisense imprinted noncoding RNA），该lncRNA与IGF1R表达方向相反，属于反义lncRNA基因家族，且呈遗传印记单等位基因表达。进一步通过自主开发的RAT技术以及R-3C技术确定了IRAIN可直接参与形成IGF1R启动子和其内增强子之间的染色质内环结构，抑制IGF1R的表达，从而抑制白血病细胞的大量增殖。在另一项研究中，我们观察到了IGF1R在乳腺癌细胞中呈显著高表达，而IRAIN表达则受到明显抑制，导致IGF1R/IRAIN的比例失常，从而导致了肿瘤的增殖生长。为了精准靶向这一表观失控机制，我们创建了一种“反义lncRNA顺式竞争”（Antisense LncRNA in situ cis Competition, ALIC）的全新方法，该方法基于反义lncRNA-IRAIN与IGF1R启动子在序列上反方向重叠、在转录水平相互竞争的内源性基因调控原理，通过CRISPR Cas9技术在IncRNA启动子区定向插入强启动子，促进靶基因互补的反义lncRNA的合成，反向抑制IGF1R的生成，从而精准修正肿瘤细胞中IGF1R/IRAIN的表达异常，有效抑制肿瘤生长。此技术通过精确靶向顺式竞争抑制，为靶向lncRNA的精准治疗提供了一种新模式。3. 发现新的肿瘤标志物—环状RNA（FECR1）及其调控新机制：FLI1是ETS转录因子家族成员，在多种肿瘤中高表达。我们发现了FLI1转录生成的非编码环状RNA（FECR1）在乳腺癌细胞核内通过参与去甲基化酶TET1和甲基化转移酶DNMT1的调控促使FLI1基因表达增强，进而促进乳腺癌细胞的侵袭转移，实现了对环状RNA的功能认知的新突破。并且在小细胞肺癌的研究中发现，FECR1可以吸附大量miR584-3p，减弱miR584-3p对下游ROCK1基因表达的抑制作用，促进肿瘤的侵袭转移。并且发现小细胞肺癌患者血清外泌体中FECR1的表达明显升高，且其表达与患者的临床分期、化疗疗效及预后等因素密切相关，可以作为小细胞肺癌患者的潜在肿瘤标志物进行深入研究。 LncRNA作为生命调控过程的重要因子之一，是肿瘤领域的研究热点。随着lncRNA在肿瘤研究中的不断深入，lncRNA有望成为的肿瘤诊断、治疗的新靶点。然而，现有已发现的肿瘤相关lncRNA，大多限于基础研究，其临床应用具有很大的发展潜力，有待于进一步的开展临床转化研究，以尽早应用于临床，提高肿瘤的诊治水平。 作者介绍  吉林大学第一医院、吉林大学第一医院肿瘤中心肿瘤科主任、中国抗癌协会第一届青年理事会副理事长、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、中国研究型医院生物治疗委员会副主任委员、中国研究型医院分子诊断委员会副主任委员、中国抗癌协会营养与支持委员会肿瘤免疫营养学组组长、中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会常务委员、中华医学生物免疫学会常务委员、吉林省老年肿瘤学会副主任委员、吉林省肿瘤疾病质量控制专家委员会副主任委员。 |
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