3.《急性非创伤性胸痛生物标志物联合检测专家共识》（2015）要点

凤起宸鸣 2019-10-31

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《急性非创伤性胸痛生物标志物联合检测专家共识》（2015）要点

１　前言

1.1 急性胸痛诊断面临挑战

急性胸痛是成人急诊就诊的最常见原因之一。据统计，美国2010年有超过7百万胸痛患者至急诊科就诊，占急诊就诊总量的5.4％。我国北京地区的横断面研究显示，胸痛患者占急诊就诊患者的4.7％。急性胸痛病因构成复杂，病情千变万化，疾病谱危险程度跨度巨大，不仅包括急性冠脉综合征（ACS）、急性主动脉夹层（ADD）、急性肺栓塞（PE）及张力性气胸等致命性高危疾病，也包括胃食管反流、肋间神经痛、神经官能症等相对良性的低危疾病。临床实践中，应强调“早期诊断、危险分层、正确分流、科学救治”。

对于急性胸痛，医生往往首先想到ACS，然而事实上仅仅不足5％的胸痛患者被明确诊断为ＳＴ段抬高型心肌梗死（STEMI），近25％的患者为非ST段抬高型ACS（NSTE-ACS）。所以快速、准确地鉴别诊断心源性和非心源性胸痛是急诊处理的难点和重点。即使在欧美国家，在急性胸痛的评估和管理方面也存在高危患者救治不利、低危患者过度诊治的问题。

急性胸痛患者优化处理、危险分层是临床诊治的关键。早期、快速诊断治疗ACS、ADD、PE等致命性疾病，争取最佳抢救时机，改善患者临床预后，并尽快合理分流ACS低危人群及其他非致命性胸痛，避免不必要的检查和治疗，是目前急诊科医师面临的巨大挑战之一。

1.2 生物标志物在急性胸痛患者评估和管理中的作用

近20年来，临床医师可获得的实验室知识急剧增多，能够应用的医学检验项目大量出现，生物标志物研究及临床应用发展迅速，已成为临床上评估急性胸痛患者的重要指标。

急性非创伤性胸痛急诊评估相关的生物标志物，如心肌损伤生物标志物、心脏功能生物标志物等，虽然均可通过中心实验室进行检测，但由于耗时较长且检测时间和地点相对固定，急诊患者多、

病情重且流动性大，中心检测并不能完全满足急诊诊疗对胸痛患者快速实时诊断的强烈需求，因此，

床旁检测技术（POCT)越来越凸显出它的巨大价值。

1.3 编写专家共识的意义

“急性胸痛” 病因构成复杂、危险分层关键，急诊医生科学、规范地应用生物标志物的能力大小不一，特别是在联合检测及动态检测方面尚有不足。因此，为了满足临床医生工作需要、规范急性胸痛特别是高危胸痛的诊治，中华医学会急诊医学分会及《中华急诊医学杂志》编辑委员会组织国内急诊领域相关专家，遵循借鉴国内外相关指南和专家共识，结合中国国情，组织编写了本共识。本共识包括6个部分，即前言、心肌损伤生物标志物、心脏功能生物标志物、止凝血生物标志物、胸痛相关炎性生物标志物及标志物的联合检测的作用和意义，以期指导临床医师能早期科学合理分流及救治急诊胸痛患者。

2 心肌损伤生物标志物

在急性胸痛患者中，ACS发病率高，致死致残率高，早期评估、快速诊断和及时治疗能明显降低病死率，改善预后。目前诊断缺血性胸痛常用的心肌损伤标志物包括cTn、CK-MB和肌红蛋白（MYO）。超敏cTn （Hs-cTn）的检测比传统检测方法的敏感度和特异度更高，目前已在国内逐步使用。一些新型心肌损伤标志物的发现，包括H-FABP、IMA和MPO等，在ACS的早期诊断与评估中也发挥着重要作用。需要强调的是，cTn是目前诊断心肌坏死敏感和特异的首选心肌损伤标志物，是诊断AMI和对ACS危险分层的主要依据。

2.1 心肌肌钙蛋白（cTn）

2.1.1 概述肌钙蛋白（Tn）是横纹肌收缩的一种调节蛋白，是骨骼肌和心肌的结构蛋白，由TnI、TnT和TnC3个亚基组成的复合体，与原肌球蛋白一起和肌动蛋白结合，90％位于横纹肌肌丝上。TnC与钙离子结合，TnI将肌钙蛋白复合物固定在肌球蛋白上，TnI是抑制亚单位。TnI和TnT的心肌亚型（cTnI和cTnT）与骨骼肌中对应的蛋白来自不同的基因，具有独特的抗原表位，心肌特异度较高。当心肌缺血导致心肌损伤时，首先是胞浆中游离的少量cTnI和cTnT迅速释放进入血液循环，外周血中浓度迅速升高，在发病后4ｈ内即可测得。随着心肌肌丝缓慢而持续的降解，cTnI和cTnT不断释放进入血液，cTnI升高持续时间为4～10ｄ，cTnT为5～14d，有很长的诊断窗口期。

2.1.2 应用指征

（1）早期诊断　cTn对心肌损伤具有很高的敏感度和特异度，已取代CK-MB成为ACS诊断的首选心肌损伤标志物。 cTn测定值高于参考范围上限第99百分位值［变异系数（CV）≤10％］时提示心肌损伤。对临床可疑的胸痛、胸闷及其他不典型症状或包括心电图在内的辅助检查异常，临床医生需除外ACS时应立即检测cTn，患者来院即刻采血测定cTn，推荐对于无法早期确诊的胸痛患者，首次cTn为阴性，可间隔3～6ｈ或在症状发作10～12ｈ后复查以排除AMI。出现症状后24ｈ内至少有1次cTn化验值超过正常上限第99百分位时提示AMI或心肌损伤。

超敏肌钙蛋白（hs-cTn检测范围是传统cTn范围的1/100到1/10，可以更早诊断更微小的心肌损伤，使更多的AMI患者提早明确诊断，发病后3h以内2次检测对诊断AMI的敏感度可达100％。

（2）危险分层与预后判断　高度可疑ACS患者，应根据临床症状、体征、心电图和心肌损伤标志物进行早期危险分层，其中cTn是进行危险分层的首选标志物。

2.1.3 诊断临界值　目前ESC、美国心脏学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）等相关指南均一致推荐使用第99百分位作为cTn的正常上限参考值。此参考值的应用，可以更早诊断微小心肌损伤，具有更高的阴性预测值。

2.1.4 鉴别诊断　 cTn不是ANI特有的标志物，cTn水平升高仅提示心肌细胞受损。在cTn升高但没有动态变化或缺少心肌缺血临床证据时，应考虑其他可能导致心肌坏死的病因，包括急性和慢性充血性心力衰竭、肾功能衰竭、快速性或缓慢性心律失常、心肺复苏术后、急性神经系统疾病、PE和肺动脉高压、心脏挫伤/消融/起搏/复律、浸润性心脏疾病（如淀粉样变性和硬皮病）、炎性疾病（如心肌炎）、触电、中暑、药物毒性、ADD、肥厚型心肌病、甲状腺功能减退、心尖球型综合征、横纹肌溶解伴心肌损伤、脓毒症等严重疾病。

结合患者基本资料及心电图，连续观察cTn的动态变化是准确区分AMI和其他病因的比较可靠的方法。

2.2 肌酸激酶同工酶（CK-MB）

2.2.1 概述　CK包括同工酶BB、MB和MM。CK-BB主要存在于脑组织中，CK-MM主要存在于骨骼肌中，CK-MB主要存在于心肌细胞的外浆层。当心肌受损后，CK-MB释放入血，4～6ｈ开始升高，24ｈ达高峰，持续2～3ｄ。当不能测定cTn时，可选择测量CK-MB（测定CK-MB质量浓度）。CK-MB的组织特异性低于cTn，因此在大多数情况下推荐连续两次测定CK-MB浓度，以提高诊断准确性。

2.2.2 应用指征

（1）早期诊断

CK-MB对判断心肌坏死也有较高的特异性。如果没有条件检测cTn，采用CK-MB作为最佳替换指标。溶栓治疗后梗死相关动脉开通时CK-MB峰值前移（14ｈ以内）。由于检测窗口期相对较短，CK-MB测定也适于诊断再发心肌梗死。

（2）危险分层及预后判断

如检测到CK-MB升高则预示着心肌坏死，是ACS患者评估中的重要预后指标。尤其是NSTE-ACS患者，入院后CK-MB浓度与30ｄ病死率呈正相关性。

2.2.3 诊断临界值　CK-MB的诊断界值定义为性别特异参考人群的第99百分位数。

2.2.4 鉴别诊断　CK-MB升高还可见于皮肌炎、肌肉劳损、肾功能不全等患者。

2.3 肌红蛋白（MYO）

2.3.1 概述　MYO为一种能与氧结合的小分子细胞浆血红素蛋白，广泛存在于骨骼肌、心肌和平滑肌组织，是肌肉内转运和储存氧的蛋白质，约占肌肉蛋白的2％。与cTn或CK-MB联合应用有助于AMI的早期排除诊断。

2.3.2 应用指征

（1）早期诊断

对于症状发作6ｈ以内的患者，除cTn以外，还应该考虑早期心肌坏死标志物。MYO是目前研究最广泛的用于早期诊断和鉴别诊断的标志物。

（2）判断再梗死或梗死范围有否扩展

心肌损伤后血MYO水平6～9ｈ达高峰，如AMI发生10ｈ后血MYO再次升高，应考虑发生再梗死或心肌梗死范围扩大。

(3) 连续检测可排除急性损伤

由于MYO特异性差，阳性不能单独用于确诊心肌损害，但阴性预测值近100％，因此胸痛发作2～12ｈ内，检测阴性可排除AMI。

(4) 判断心脏手术患者心肌损伤程度和愈合情况

2.3.3 诊断临界值　健康人的血液中MYO很少，男性20～80Cμg/L，女性10～70μg/L。大于100μg/L即有诊断意义。

2.3.4 鉴别诊断　骨骼肌损伤（包括肌肉注射、剧烈运动/创伤、休克、直流电复律及遗传性肌肉疾病等）时也可升高。严重肾脏疾病时肌红蛋白在血中清除受阻，血浓度升高，循环时间亦相应延长。严重充血性心力衰竭者MYO也可升高。

2.4 心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）

H-FABP是新型的心肌损伤标志物，与经典的cTn、CK-MB等比较，暂未进入临床指南，其大规模的临床使用还需要累积更多的临床证据。

2.5 缺血修饰白蛋白（IMA）

IMA具有高敏感度、高阴性预测值的特点，但特异性较低。IMA能否用于急性胸痛患者的危险分层目前存在争议。

3 心脏功能生物标志物

利钠肽作为心脏功能生物标志物不仅在心力衰竭早期诊断、预后判断方面具有重要价值，对急性胸痛的鉴别诊断、危险分层和预后判断等方面也具有重要作用。BNP和氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）是目前最重要的心脏功能生物标志物。

3.1 概述

刺激BNP释放的主要因素是心肌张力的增加。BNP的合成、分泌释放调节主要在基因表达水平。BNP在外周血中的生物半衰期短于NT-proBNP，在外周血中的浓度也比NT-proBNP低。

3.2 应用指征

3.2.1 临床诊断　BNP诊断心力衰竭敏感且特异，如果BNP＜100pg/mL，心衰的可能性极小，其阴性预测值为90％；如果BNP＞500pg/mL，心衰的可能性极大，其阳性预测值为90％。BNP或NT-proBNP敏感性和特异性不足以诊断心肌缺血，无症状的左心功能不全、ＰＥ等也可导致其升高。

3.2.2 危险分层和预后判断　BNP和（或）NT-proBNP可预测心衰患者长期死亡风险，对心衰诊断具有高特异性和敏感性，与心衰严重程度呈正相关。

3.2.3 临床决策　对于存在呼吸困难的胸痛患者，BNP或NT-proBNP的检查有助于临床决策的制定。

3.3 诊断临界值

BNP＜100pg/mL，NT-proBNP＜300pg/mL为排除急性心衰的临界值；诊断急性心衰时NT-proBNP水平应根据年龄和肾功能不全进行分层：50岁以下的成人血浆NT-proBNP浓度＞450pg/mL，50岁以上血浆浓度＞900pg/mL，75岁以上应大于1800pg/mL，肾功能不全（肾小球滤过率＜60ml/min）时应＞1200pg/mL。

3.4 鉴别诊断

BNP和NT-proBNP升高见于多种心血管疾病，包括：①心肌病变（心肌肥厚，心肌纤维化，心肌浸润性病变等）；②心脏瓣膜病变；③缺血性心脏病；④心律失常（心房纤颤或房扑）；⑤心包疾病（心包积液或填塞，缩窄性心包炎）；⑥先心病。BNP和NT-proBNP升高也见于一些非心血管疾病，如急性呼吸窘迫综合征、睡眠呼吸暂停综合征、贫血、败血症、烧伤、卒中、肾功能异常和休克等。需结合临床评估，根据患者病情作出综合性

评价。

4 止凝血生物标志物

4.1 D-二聚体

4.1.1 概述　 D-二聚体是最简单的纤维蛋白降解产物，在体内起着调节纤溶凝血间平衡的重要作用，因此D-二聚体的生成和其水平增高反映了血浆中凝血系统和纤溶系统的激活，临床上视D-二聚体为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物。

4.1.2 应用指征

（1）排除PE与深静脉血栓（DVT）

依据年龄调整D-二聚体临界值的方法能可靠地排除PE以及深静脉血栓的患者。依据年龄调整D-二聚体的临界值方法分为两种方式，第一种方式是年龄大于50岁时，D-二聚体临界值为年龄乘以10；第二种方式是年龄大于60岁时，D-二聚体临界值固定为750μg/mL

（2）排除AAD

AAD是急诊高危胸痛和猝死的常见原因，早期诊断和治疗能够降低患者的病死率，减少医疗风险，高敏感度的D-二聚体检测可用于AAD的筛查和排除，D-二聚体检测用于排除AAD的临床价值与静脉血栓栓塞症的价值基本一致。

(3) ACS的病情评估

有研究发现，冠状动脉病变程度及类型不同，其血浆D-二聚体水平不同，复杂病变组高于简单病变组。

4.1.3 鉴别诊断　研究表明在严重感染后出现休克、DIC之前，血液即存在高凝状态及微血管内凝血。高敏感性的D-二聚体检测有助于脓毒症的诊断、严重程度分级和预后评估。

D-二聚体在临床上被广泛应用，除以上提到的疾病外，在糖尿病、急性重症胰腺炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、创伤等疾病中也可见D-二聚体升高，且含量一般随病情严重程度及治疗情况发生相应变化。因此，动态监测D-二聚体在诊治急危重症和对病情转归评估中具有较高的临床价值。

5 胸痛相关炎性生物标志物

5.1 C-反应蛋白（CPR）

CPR是应用最广泛的炎症标志物。但其敏感性和特异性不高。

5.2 超敏C反应蛋白（hs-CPR）

当ACS发生后，hs-CPR明显升高，其可与cTn及CK-MB一起作为早期AMI或不稳定型心绞痛患者的诊断标准。在稳定型心绞痛中，hs-CPR也可以作为不良冠脉事件的预测因子。然而hs-CPR同CPR一样缺乏特异性，不能以单一指标来诊断ACS。

5.3 髓过氧化物酶（MPO）

MPO升高提示冠状动脉易损斑块炎症反应。MPO的检测可以识别可能的高危心肌缺血性胸痛患者。

5.4 降钙素原（PCT）

PCT是降钙素的前体，是由116个氨基酸组成的多肽。就急性胸痛患者早期的诊断与鉴别诊断而言，PCT的作用不大，不应作为ACS、PE、ADD等高危胸痛早期常规检测的标志物。但PCT有助于早期检出急性胸痛的感染并发症，对于各种可能在后期并发感染的胸痛，建议动态监测PCT，以便及时发现感染和指导抗菌素治疗。

5.5 磷脂酶A2（PLA2）

是重要的炎症反应和组织损伤标志物之一。其中，脂蛋白相关性PLA2（LP-PLA2）与冠心病关系密切。LP-PLA2主要用于冠心病的危险分层，其可作为评估动脉粥样硬化进程中炎症反应的标志物，尤其可作为血管特异性炎症的危险因子。

5.6 大内皮素-1（Big ET-1）

Big ET-1可对心功能不全患者进行心脏不良事件再发生的危险分层和预后评估。

6 急性胸痛生物标志物联合检测在指导急诊胸痛临床决策中的作用及意义

急性非创伤性胸痛病因繁多、病程复杂多样，根据疾病特点、危险程度及救治需求，可将其归

纳为三大类：①ACS；②致命性非心肌缺血性胸痛（PE、ADD、急性张力性气胸等）；③非致命性非心肌缺血性胸痛（胃食管反流、肋软骨炎、带状疱疹等）。急诊医师面对胸痛患者时，应强调“急诊思维”而不是“心血管思维”，即在全面考虑胸痛可能病因的基础上，结合病史、临床表现、ＥＣＧ及生物标志物检测，有针对性地对患者进行早期诊断、鉴别诊断和危险分层，快速地将急性胸痛患者有序分拣入上述三类疾病中，实现高危患者早期救治和低危患者合理分流。

所有急诊接诊的急性非创伤胸痛患者，均应进行病史采集（简短、有针对性）、体格检查及静息12导联ECG果患者存在ACS、PE及ADD等高危胸痛的危险因素及发病特征，且出现以下三种情况中的至少一种时，即血流动力学不稳定、心电活动不稳定或提示心力衰竭，应及时对症处理且尽早联合检测心肌损伤标志物（主要为cTn）、BNT/NT-proBNP及D-二聚体；如果没有上述三种情况，可根据具体病因考虑，有针对性的检测一类或两类指标完成疾病的诊断或排除诊断，确诊后再联合检测其他指标实现危险分层和预后判断。

6.1 ACS的诊断与鉴别

缺血性心脏病（主要是ACS）是导致急性致命性胸痛的主要原因，且诊断方法简单明确，应避免漏诊、尽早诊治。其中入院静息12导联ECG如提示为STEMI，则按照STEMI临床路径处理，无需等待心肌损伤标志物的结果。在发病6ｈ以内的胸痛患者，联合检测CK-MB及MYO具有更高的敏感性和阴性预测值，可以有效地提高AMI的检出和排除率。且由于cTn在血中持续时间较长，难以鉴别近期内再梗死，建议联合检测CK-MB或MYO提高再梗死的检出率。

另外，标志物的动态检测在提高AMI检出和排除诊断方面具有重要意义。

心脏生物标志物不仅用来明确AMI的诊断，也成为评估再发临床事件风险和评价干预治疗效果的便捷的非侵入性手段。

6.2 致命性非心肌缺血性胸痛

急诊常见的致命性胸痛除ACS外，还有PE、ADD及急性张力性气胸等。除依靠详细的病史、症状、体征及ECG外，确诊一般依靠CTA、胸部X线或/和超声等影像学检查，而生物标志物联合检测则是鉴别诊断、危险分层与预后评估的重要工具。

2014年ESC急性PE诊治指南推荐，应用Wells评分对不伴有休克或低血压的疑似PE患者进行可能性评估（见表2），Wells评分≤4的“不大可能”患者，如果D-二聚体为阴性，可无需进行影像学检查，直接排除PE；Wells评分＞4的“很可能”患者，无需关注D-二聚体结果，直接进行螺旋CT或血管造影检查来明确诊断。2014年ESC主动脉疾病诊断和治疗指南推荐，根据评分工具识别急性胸痛患者ADD的高度及低度可能性（见表3），在临床低度可能的患者，D-二聚体阴性可以认为排除夹层；高度可能的患者，D-二聚体检查无额外意义，不建议常规检查。