【对比解读】FDA BA/BE 场地检查要点

2018年4月25日，FDA 新增了两篇CPGM文件：

• CPGM 7348.003体内生物利用度/生物等效性研究（临床）

• CPGM 7348.004体内生物利用度/生物等效性研究（分析部分）

两篇CPGM自2018年5月1日起实施，分别替代了1999年10月1日起实施的CPGM 7348.001 “体内生物等效性”的临床部分、分析部分。合规项目指南手册（Compliance Program Guidance Manual，CPGM）为FDA人员进行评价企业合规性活动时提供指导。企业通过学习CPGM可以了解FDA流程、要求，获得准确信息，和FDA沟通更高效。

1999年的版本太久远，2018年版的变化体现在：

1. 反映了FDA检查部门的变化。经过FDA机构职能调整后，2018年文件列出的是现行BA/BE检查机构OSIS和ORA。

• CDER的下一级包括OTS。
  

• OTS下一级包括OSIS，其使命是：通过对向FDA递交的BA/BE、GLP研究进行检查，确保支持监管决定的数据是可靠的。
  

• ORA是CDER中心之外的检查机构。

2. 检查前是否会有通知？

• 1999年版文件规定：一般，对临床或分析研究者的检查会有通知。
  

• 2018年版文件规定：境内检查通常在到达场地之前不事先通知。国际检查通常在到达场地之前会事先通知，这是由于执行检查涉及的后勤事务。对被检查场地的事先通知不应包括申请号、受试品的身份、研究编号和/或研究申办方。

3. 参考了近20年发布的指南要求；

• 如：2018年版的两个文件参考文件相同，包括9篇指南，如：生物分析方法验证指南，2013年､以 PK 为终点评价指标的 ANDA 的 BE 研究，2013年､NDA或IND BA BE研究 – 一般考量，2014年；

4. 2018年版本检查要点非常详细。如此详细，以致于不必查看参考的指南，就能做好检查工作。

• 例如，稳定性包括：
  

• A. 样本接收

• B. 样本处理

• 确定该分析场地是否按照研究方案中所列标准处理样本。如有必要，要求研究方案以核实。

• 如果分析物是光敏的，核实该场地是否采取了适当措施（例如蒸汽灯 vapor lamps，琥珀瓶 amber vials等）防止研究样本光暴露。核实对参照标准品是否也采取了类似措施，如适用。

• 要求文件记录从储存室取出样本并再次储存的次数。将此文件记录与容许的冻融循环次数（根据5F节方法开发要素）相比较。

• C. 储存室–冷冻箱（Freezers）和冷藏室（Cold Rooms）

• 确定储存研究样本的储存室是否控制进入。

• 场地通常会对每一个储存室维护一份样本日志表单，记录进出的人员以及研究样本的取出和放回。如果有，要求一份样本日志表单。

• 注意进入储存间的人员和要求取用研究样本的人员。确定这些人员是否有正当理由处理研究样本。

• 注意保管人员取出和放回研究样本的日期和时间。

• 要求该场地关于处理储存温度变化的必要步骤的SOP。

• 记录储存室（冷藏室和冰箱）是否都配备有报警系统，当电力供应中断、设备故障、或温度变化超过储存温度范围时会向保管人员发出警报。

• 要求并审查用于储存研究样本的每个储存室的温度记录。确定记录是否涵盖样本分析（包括ISR）期间的整个储存时间段。仔细检查温度变化超过研究样本已证明的储存稳定性范围的情况。

• 记录该分析场地在温度变化、或计划内的设备维护或故障的情况下是否有指定的联系方式，包括对温度变化作回应的人员或提供设备维护的人员的姓名（联系人）；针对温度变化或设备维护采取的措施，包括对样本可靠性的影响的评估；以及联系方式是否覆盖周末、节假日和非工作时间。

• 核实样本是否在已验证的温度下储存，储存时间是否在已证明的稳定期内。

• D. 稳定性试验的一般考虑（如适用）

• E. 长期稳定性

• F. 冻融稳定性

• G. 实验条件的基质稳定性

• H. 已处理样本稳定性及自动进样器稳定性

• I. 储备液稳定性

• J. 标准品储存和采购

2018年版的变化，用表格形式展示，请见表1

缩略词：
监管事务办公室 （Office of Regulatory Affairs，ORA）
转化科学办公室 （Office of Translational Sciences , OTS）
研究可靠性和稽核办公室（Office of Study Integrity and Surveillance，OSIS）
GLP和BE调查部门（GLP and Bioequivalence Investigations Branch，GBIB）