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急性髓系白血病（AML）是一类高异质性，常见的血液肿瘤。化疗联合移植（Allo-HSCT）作为AML标准疗法可治愈35-40%年轻患者（≤60岁）和5-15%老年患者，而单纯化疗仅使16.6%（年轻）和2.4%（老年）的AML患者获得长期生存。 在过去10年里，随着对AML分子学的深入了解，巨大的临床需求推动了新药研发的快速发展。2017年4月28日，FDA批准Midostaurin治疗初发FLT-3突变的成人AML患者，这是自2000年来第一个在美国被批准上市的AML新药。 之后，Enasidenib（2017/8/1），CPX-351（2017/8/3），GemtuzumabOzogamicin（2017/9/1），Ivosidenib（2018/7/20）相继获批，Quizartinib的三期研究也已获得成功。 针对AML的特定人群，创新药物的出现提供了更多的治疗选择。但从整个社会角度看，创新药为AML患者人群带来的获益程度仍需要更长时间的观察。 有别于B系肿瘤（如淋巴细胞白血病﹑骨髓瘤和淋巴瘤），AML的特点（导致新药开发困难）的主要原因包括： 1. 缺乏类似于CD20/CD38这样的靶标，一旦髓系被广泛清除可能会发生严重不良事件，而B系的广泛清除却可以通过外源性补充获得改善； 2. AML疾病异质性大：年龄和耐受性﹑基因型及其相互作用﹑临床和病理分型﹑化疗后的并发症如严重感染和血细胞减少﹑是否可以移植以及随之而来的并发症。 这些因素相互叠加对临床研究产生难以判断的偏倚，因此新药的临床研究大多为晚期挽救性治疗，以证明药物的有效性。一旦进入一线，需要妥善处理上述偏倚，选择合适人群，做好打持久战的准备，以及需要合理商业价值的支持。 然而，在临床角度能做的事就很多了。比如，根据现有具有（潜在）预后价值的预后指标，采用算法融合这些标准，会不会更好的预测患者的治疗预后，从而进行有针对性的治疗？ CALGB公布一项研究结果（Abstract182），整合现有指标（111个基因，临床特征，治疗反应等）做出一种算法（KB），探索KB作为预测指标的准确性。分析1617例初发AML患者，中位年龄53岁（60岁以上569人，167例诊断后30天内死亡），均接受强化疗治疗。 OS方面，KB对非缓解死亡的预测价值最高，而对复发死亡和非复发死亡的预测价值则不佳。与现有ELN标准对比，KB的预测价值略高。 临床的另一个问题是，AML诊断后是否需要尽快开始化疗？一项德国的研究（Abstract 13）分析2200例初发AML患者数据，评估诊断到治疗（TDT）时间与预后的相关性。患者的中位年龄59岁，根据ELN遗传学风险低中高分别为27%，53%和20%，>95%接受传统化疗。TDT分为四组：0-5天，6-10天，10-15天和>15天。 研究发现，中位随访40个月，2年OS为51%，根据TDT分2年OS分别为52%，49%，46%和51%（HR=1.0）。研究结论告诉临床医生，可以等待分子学报告全部出来后，再开始治疗，略微的延迟对患者预后无明显影响。 AML的临床研究方案往往会排除一些器官功能异常的患者，但究竟这些患者在真实世界中的治疗情况又如何呢？ Cleveland诊所报道2003年到2019年AML患者数据（Abstract 16），1082例患者中位年龄60.6岁，83.3%患者接受常规化疗，16.7%为非强化治疗（如去甲基化治疗）。88.1%的患者存在合并症，最常见合并症包括血管（49.9%），内分泌（25.1%），神经（20.3%）。 中位随访12.9个月，中位OS为15.1个月。多因素分析，与OS相关的唯一并发症因素是肝脏疾病（HR=1.90，P=0.004），而基线AST，ALT和胆红素与OS均没有相关性。文章建议在未来临床研究入排标准设计上，可以适当放宽对脏器功能的限制。 个人总结已获批新药，大致可以分为三类：靶向治疗（FLT3，IDH1/2），化疗改进药物（CPX-351）和广谱新药（Venetoclax，阿扎胞苷）。未来或许会增加第四种，免疫治疗（双抗或CAR-T？）。 靶向治疗里，FLT3抑制剂是最成功的AML的靶点之一，一项临床三期ADMIRAL研究（Abstract 14）分析接受FLT抑制剂Gilteritinib治疗的复发AML患者中，有一些会丢失治疗反应，与新增突变有关，那么是什么样的分子学变化？ 分析371例患者，247例接受120mg/d的治疗，30.5%患者（N=75）在研究中发生复发，96%的复发都发生在最后一次给药的4周之内。其中40例患者有基线和复发时的骨髓标本，可以进行对比。数据参考下图，最常见的二个分子学异常包括：Ras/MARK通路的活化（45%），以及FLT3的突变（F691L，12.5%）。 研究为开发后续迭代FLT3i产品提供了一定的指导。 Enasidenib是批准的IDH2抑制剂，治疗难治复发AML。一项临床二期（Abstract 643）对比Enasidenib联合阿扎胞苷（AZA）对比AZA单药用于初发IDH2 AML，2：1随机101例患者（联合：68；AZA：33），CR率分别为50% vs. 12%，安全性可耐受。其他结果参考下图，传统AZA联合口服药物治疗一线AML，显示了极大的优势。 AZA联合另一个IDH1抑制剂（Olutasidenib）也公布了最新的临床数据（Abstract231），参考下图，联合组的CR率大约为23%。 另一项研究关于CPX-351（Abstract 15），分析关键三期研究中，基线患者基因突变与预后的关系。309例60-75岁的AML患者，1：1随机接受CPX-351和7 3治疗。其中169例患者（CPX-351：84；7 3：85）有治疗前的外周血和骨髓标本，分析112个基因与预后的相关性。 161/169（95.2%）的患者检出病理性突变共711个，最常见为TP53(34.9%)，ASXL1(29.6%)，TET2(25.4%)和DNMT3A(24.3%)。 对比CPX-351和7 3，中位OS分别为：DNMT3A(12.6个月vs. 5.5个月，HR=0.41)，TET2(9.1个月vs. 3.7个月，HR=0.47)，TP53(4.5个月vs. 5.1个月，HR=1.19), ASXL-1(9.1个月vs. 6.29个月，HR=0.67)。 研究结论：TP53预后最差无论接受什么治疗，DNMT3A和TET2组中CPX-351的表现更好。这是单因素分析，可信度需要更大模板样本并纳入更多考量因素，特别是真实世界数据。 除了TP53外，KRAS和NRAS基因突变也是AML中常见异常，大约占4-5%和11-16%。Memorial Sloan Kettering Cancer Center回顾性分析2014年初到2019年5月的202例初发AML患者数据（Abstract 18），40例RAS基因阳性（KRAS：8%；NRAS：14%）与历史数据相似。 常规治疗后，RAS对比野生型（WT）AML患者的治疗反应相似，中位随访25个月（存活患者），中位EFS分别为4.9个月vs. 11.4个月（P<0.01），中位OS为12个月vs. 30.1个月（P=0.057），在去除其他影响因素后，多因素分析证实RAS与更高死亡率（HR，1.85）和更差的EFS（HR，2.19）正相关。 广谱新药中，Venetoclax是近年来（已获批）最火的，举几个栗子。 研究一：一项临床Ib/II期探索Venetoclax联合FLAG-IDA治疗初发或复发AML（Abstract 176），34例患者入组，中位年龄47岁，Ib期16例，II期18例(初发11，复发7)。所有患者均评估疗效，23例复发患者中74%获得CR（包括CRh），52%为MRD阴性。11例初发患者，91%获得CR，所有患者均达到MRD阴性。 研究二：Venetoclax联合高剂量化疗治疗儿童难治复发AML的临床研究（Abstract 178），入组36例患者，22例接受VEN和高剂量阿糖胞苷（可以联合IDA），64%（N=14）获得CR（包括CRi）。 研究三：Venetoclax联合Idasanutlin(Idasa，MDM2抑制剂)治疗老年复发难治AML患者的临床Ib研究（Abstract 229），49例患者接受Ven Idasa治疗，中位年龄72岁，CR率(包括CRi)大约为30%，中位获得反应的时间为1.4个月，中位DOR为4.9个月，中位OS为4.4-5.7个月（不同剂量）。 研究四：Venetoclax联合Decitabine治疗AML的单中心临床二期研究（Abstract 645）同样显示了小规模成功，详见下图。 阿扎胞苷（AZA）是另一个广谱AML创新药，并且已成为老年不耐受AML的常规治疗选择，或联合治疗的基础性药物。 一项SEER数据库分析（Abstract 646）老年性AML患者使用去甲基化药物的情况（AZA或地西他滨，DEC）。 分析2263例老年AML患者，中位年龄77岁，接受AZA和DEC的人数为1154和1111，中位3个周期治疗。中位OS为7.1个月（AZA）和8.2个月（DEC），1年和2年OS分别为34%和9.4%（AZA）vs. 34%和13.7%（DEC）。 AZA联合辉瑞的AML新药Glasdegib（SMO抑制剂）用于初发高危MDS，AML和CMML的临床Ib期研究（Abstract 177），60例患者入组（MDS和AML各30），中位随访7.8个月，27%的AML患者获得广义CR，6个月OS为70%，其他数据参考下图。 因此，AZA联合Glasdegib值得进一步探索。 全新机制的药物还包括： 1. CC-90009（Abstract 232）是由Celgene公司研发，针对G1到S阶段关键蛋白GSPT1，引起GSPT1蛋白酶体依赖的降解。在临床I期中，45例患者接受治疗。 2. Aspacytarabine（BST-236）（Abstract 179），一种阿糖胞苷的前药，目前处理临床IIb期阶段。 3. Vosaroxin（Abstract 180），一种一类抗肿瘤新药，是一种喹诺酮类衍生物，临床二期数据公布。 4. Onvansertib（Abstract 230）是POLO样激酶抑制剂，联合低剂量阿糖胞苷或地西他滨用于难治复发AML的临床1b/2期研究数据公布。 免疫新药方面，Durvalumab（anti-PD-L1）联合AZA用于一线老年AML/MDS患者的治疗（Abstract 829），这是一项临床二期研究。入组213例患者，MDS组84人（A组PD-L1 AZA vs.B组AZA各42例），AML为129例（A为64，B为65）。 研究发现，MDS中：A组和B组的中位OS分别为11.6和16.7个月，PFS为8.7和8.6个月。AML中，A和B的中位OS分别为13和14.4个月，PFS为8.1和7.2个月。 尽管AZA对PD-L1的协同作用在科学上有所发现，但在临床研究中却无法证明。 AZA联合Nivolumab，AZA联合Nivolumab和Ipilimumab用于难治复发AML的临床二期研究（Abstract 830），发现Aza Nivo Ipi组治疗此类AML患者取得不错初步结果，其中位OS超过10个月。 高剂量阿糖胞苷联合Pembrolizumab治疗难治复发AML的临床二期研究（Abstract 831），37例患者入组，ORR和组合CR为46%和38%。 最后，值得关注两个双抗产品。AMG 673是一种双抗（Abstract833），CD33/CD3BiTE治疗RR-AML，30例患者入组中位1.5个周期。另外一项是CD33/CD3的双抗AMV564（Abstract834），入组36例RR-AML患者。 |
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