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患者，9岁，男孩，进行性脑病。 现病史：患者，9岁，男孩，进行性脑病。1年前，其父母发现患者集中力和注意力改变。当时患者在学校表现差。最初诊治于精神科医生，诊断为注意力缺乏性多动症(ADHD)，并用哌甲酯(利他林)治疗，症状无改善。本次就诊前2个月，患者出现逐渐加重的步态和平衡障碍问题，伴有经常摔倒(突然肌张力丧失为特征)，尿床和精神状态下降。患者变得孤僻、暴躁并且智力反应慢。随后几周，病情继续恶化，丧失行走能力，并偶有近端肢体痉挛。患者也开始每天频繁发作短暂凝视，伴短暂行动停止。患者无发热寒战、盗汗、体重减轻、毒物接触及近期旅游史。 既往史：右眼弱视，幼年期曾诊为视神经发育不全；4岁出水痘；免疫接种史：13个月首次接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗(在麻疹流行期) 手术史：无。 过敏史：无。 药物应用：利他林 社会史：患者6个月时被西北部的父母收养。在近2~3年中，患者定期居留于内蒙古。 家族史：不详。 内科系统体格检查 生命体征：血压82/64mmHg，脉搏94次/分体温36.6℃，呼吸16次/分。一般状况：发育、营养良好，男性，外貌与年龄相符。头、眼、耳、鼻、喉：无形态学异常，头部正常，无外伤；巩膜清晰，结膜无充血；口咽湿润，清晰；颈软，无淋巴结病和甲状腺肿大。心血管：心脏检查正常，正常S1、S2，未闻及摩擦音、奔马律及杂音。胸部：双肺听诊、叩诊未见异常呼吸幅度正常。腹部：腹软，无触痛；无扩张；无器官肿大。皮肤：颜色正常，无皮肤色素减退或沉着。四肢末梢：无发绀、杵状指(趾)及水肿。泌尿生殖器：青春期前男性特征。 神经系统专科检查 精神智能状态：意识水平：波动。患者神志清晰，但频繁发作性凝视伴讲话和其他活动停止，持续时间少于5s。言语：自发言语极少，讲话流利但构音障碍；思维慢，特别在理解方面；缺乏表达修饰；语法正常；阅读和书写功能相对于同年龄段减退。记忆力：仅人物、地点、城市、年和月定向力正常；患者5min后不能回忆3个词。计算力：相对于同年龄组计算能力减退。 脑神经： Ⅱ：视敏度20/800OU，右侧视神经萎缩，20/30OS；视野正常；双侧瞳孔直径6mm对光反射存在(右侧缓慢) Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ：眼球运动正常，无复视、斜视、眼球震颤及上睑下垂。 V：全部分布区轻触觉、痛觉正常；双侧角膜反射正常；咀嚼肌、肌力量正常。 Ⅶ：面纹对称。 Ⅷ：双侧听力正常。 Ⅸ、X：软腭上抬居中。 XI：双侧胸锁乳突肌、斜方肌力量正常。 Ⅻ：伸舌居中。 运动系统：全身肌张力增高，呈齿轮样肌强直；肌容积正常；无震颤；间断偶发双肩及上肢肌阵挛(表24-1，2)
感觉系统：全部感觉大致正常。皮质感觉检查查体不合作。 反射：见表24-3双侧 Hoffman征：(+)；双侧 Babinski征：(+)；十字交叉征阳性。
共济运动：双侧意向性震颤，指鼻试验、跟膝胫试验辨距不良。步态：由于严重的共济失调和姿势性肌张力丧失不能站立。 血常规：L24%(正常参考范围：25%~45)，余正常。 血液生化：AST：8/L正常参考范围：15~40U/L)；ALT：42U/L正常参考范围：10~35U/L)；CK：2294U/L(正常参考范围：60~365U/L)；余均正常。长链脂肪酸：正常。芳基硫酸酯酶A：正常。尿有机酸：正常。尿重金属筛查：铅、汞、砷正常。 脑脊液：脑脊液抗原抗体：隐球菌(-)；脑脊液常规、细胞、VDRL：葡萄糖78mg/dl(正常参考范围：40~70mg/d)，红细胞100/mm3(正常参考范围：0/mm3)，单个核细胞1/mm3(正常参考范围：0/mm3)，余正常。脑脊液培养：抗酸杆菌、真菌及常规均未见生长。脑脊液电泳：IgG/ALB1.69(正常参考范围：<0.27)，IgG指数3.8(正常参考范围：0.3~0.7)，IgG合成率75.9mg/d(正常参考范围：-9.9~3.3mg/d)，在y球蛋白区检测出寡克隆区带。血清和脑脊液血清学检测：血清麻疹IgG>1：2560(正常参考范围<1：5)；CSF麻疹IgG1：160(正常参考范围：<1：5)；巨细胞病毒IgG6.00mg/L(正常参考范围：0.00~3.99mg/L)。余正常。 常规EEG：背景活动普遍慢波化，表明脑功能区存在广泛功能失调。此外，可见周期性尖慢复合波每7~8s出现一次(图24-1)。
头部MRI：最佳显示于 Flair轴位像，在右侧胼胝体压部和右颞叶邻近海马可见非特异性异常信号。左侧胼胝体压部中段后方可能存在极小的脑实质损害。右颞叶和右枕叶白质可见信号减低改变。这些发现是非特异的。未见异常增强表现。这些信号改变区无占位效应。其他区未见异常颅内增强、实质损害、占位效应及水肿。脑室、蛛网膜下腔和脑池在结构和大小上与年龄不符(图24-2)。 眼科会诊：眼球附属物正常；眼球转向与共轭旋转充分，仅在初始位有小角度内斜视；裂隙灯检查前角正常；指测眼压正常；右眼(底)黄斑、血管及周围结构正常；右侧视盘小、斜，与视神经发育不全一致，呈层状视神经萎缩；左侧视神经正常；左眼色素上皮水平多发局灶性卵圆形损伤，与脉络膜视网膜炎不符；无玻璃体细胞存在(图24-3)
诊断：亚急性硬化性全脑炎( subacute sclerosing panencephalitis，sspe 在评估有智力损害的儿童时，首先要在发育迟缓(在达到一定的智能之前显示发育迟缓)和精神运动衰退(已经发育的认知情况的丧失)之间鉴别。在有精神运动衰退的儿童中(如本例)，必须考虑四个基本问题：1)儿童的年龄多大；2)有否多器官受累；3)周围神经是否也受累(或仅中枢神经系统)；4病程主要累及白质还是灰质。本例患者9岁，进行性脑病和癫痫，合并有视网膜、锥体外系、锥体系和小脑损害。其中枢神经受累的类型，具有突出的人格改变、癫痫和痴呆表明灰质受损(主要影响白质的进展一般表现局灶神经系统功能缺损、显著的痉挛状态和失明)。临床无肝、脾肿大和周围神经受损。这提示一大组不同的包含儿童期进行性脑病诊断的可能性。 2岁以上、进行性痴呆的儿童可能由于许多代谢性、中毒性或感染性变态反应引起。有肝肿大的患者鉴别包括粘多糖累积病、糖蛋白合成障碍、 Wilson病、Neimann-Pick病和 Gaucher病Ⅱ型。本例患者无内脏器官的肿大，基本上可排除这些诊断，因此没有再进行进一步的评估。存在脑白质损害的患者可能为肾上腺脑白质营养不良、青少年 Krabbe病、青少年硫脂沉积或异染性脑白质营养不良。由于患者症状类型表明灰质受累，因而该患诊断不适于考虑这些疾病。然而，由于脑白质、灰质病变交叠存在，所以行实验室检查以排除肾上腺脑白质营养不良和异染性白质营养不良。白细胞芳基硫脂酶A活性正常，可排除异染性脑白质营养不良；极长链脂肪酸基本正常，缺乏典型的白质受累，临床表现和EEG的SSPE特异性表现可排除肾上腺脑白质营养不良诊断。Krabbe病青少年型很少见于8-9岁起病，而有报道起病于青春期，开始的表现一般是进行性痉挛而不是痴呆；也不像其婴儿，因为周围神经不受累的不常见。结合临床上缺少有意义的白质受累和突出的灰质受累可基本上排除这一诊断。 在儿童期发病无肝肿大并且主要为灰质受损的患者(如本例一样)可能为下列疾病：神经元蜡样脂褐质沉积症、线粒体脑肌病之一、青少年型Tay- Sachs病、 Wilson病、青少年型 Huntington病、 Heller综合征、重金属暴露或感染性病因(SSPE、先天性风疹感染、HIV)。单纯依靠临床背景在这些疾病中做选择是有些困难，但是一些差别可以用来鉴别。青少年型的神经细胞脂褐素沉着症、 Spielmeyer--vogt综合征是以视觉和智能损害为特征，可并发癫痫发作，如本例中一样。眼底检查可见异常的视网膜色素沉着和视神经萎缩，也如本例中一样。但EEG不表现每7~14s出现的周期性复合波，脑脊液中也无IgG增多。 Heller综合征是以不伴运动受累的进行性智能下降和显著的孤独症为特征(本例中未见)。Wilson病可有进行性智能下降和运动失调(肌阵挛等)，但典型不包括癫痫发作或视网膜退化，K-F环和肝损害通常存在。青少年型huntington病表现进行性智能下降、锥体外系受损(这种疾病的青少年型中常见肌强直和帕金森症状)和癫痫发作(大约50%青少年病例)，视网膜退化不存在，并且EEG不表现周期性模式。暴露于重金属，例如铅在儿童期可导致进行性脑病，有时可并发癫痫发作，但是本例中见到的其他特征通常不存在。青少年型Tay -sachs-病尽管包含本例中见到的智能下降、步态失调和癫痫发作，但其通常发病的年龄更早(3岁左右)。与这种疾病的婴儿型相反，其没有种族易患性。在感染性病因中，HIV一般在婴儿期导致脑病，先天性HIV感染在这种儿童年龄导致这种病状的极罕见，本例患者也没有出生后的暴露史。另一方面，进行性风疹脑炎可发生于先天或后天感染后，见于4-14岁之间，并以伴有锥体系和锥体外系缺损的痴呆为特征。躯干性共济失调和肌阵挛性痫性发作显著。但是，EEG通常不表现周期性模式 。Creutzfeldt-Jakob病表现进行性痴呆、锥体系和锥体外系受损，并有肌阵挛；但这种疾病从未见于这种年龄段(已报道最早16岁)。 临床和实验室证据支持亚急性硬化性全脑炎的诊断。这种疾病是由一种慢病毒，即麻疹病毒感染所致，以标志灰质受损的人格改变、智能损害和肌阵挛癫痫发作(特别是头、躯干和肢体)为特征。肌阵挛具有特征性的EEC放电(一般为普遍性高波幅双相、三相或多项尖波)是本质上的诊断。EEG异常放电偶尔可以呈单侧性，但更多的是双侧同步发放。起病初期，EEG背景活动可以正常；但随着疾病的进程，背景活动慢波日益增加，并有大量的双相慢波活动。临床中，言语和自发运动减慢，患者逐渐出现进行性痉挛和锥体外系运动障碍。由于脉络视网膜炎所致的视觉缺失和视神经萎缩常见。如本例一样，诊断要有临床表现和EEG支持，确诊依赖于血清和脑脊液中高水平麻疹抗体的存在。 SSPE患者最终进展至植物状态和死亡。这种疾病没有有效的治疗。本例患者给予抗癫痫药以控制痫发作，口服 inosoplex以减慢疾病进程。其后将患者转至家附近的地方护理机构。 亚急性硬化性全脑炎( Dawson脑炎)是由于持久的麻疹感染所导致的神经元变性病可侵犯儿童和青年。隐匿起病，经常在严重的神经缺损发生后才被认识到。受累的个体以不同的速度进展，可以分为四个粗略定义的临床阶段，SSPE的诊断基于临床表现、特征性的EEG和异常的脑脊液检测。世界范围内，麻疹感染的发病不同与儿童早期麻疹疫苗接种的执行情况相关联。尽管几个医学实验正在进行中，当前还无有效的治疗可用。 在患者中，SSPE的症状基于不同的病程阶段变化非常大。第阶段，以轻微的行为改变、认知下降、情绪不稳、淡漠和非特异的神经系统症状为特征。这一阶段可持续数周至数月。第Ⅱ阶段，包括持续的智能下降、构音障碍伴有视神经萎缩的视觉改变(继发于脉络视网膜炎)、失用症、震颤、错综复杂的肌阵挛和伴有继发性大发作的局灶性痫发作，这一阶段可持续3个月或更短。神经功能衰退存在于第Ⅲ阶段(意识水平下降、自主神经功能失调、肌张力障碍和肌强直、去皮质或去大脑状态)，但进展减慢，这些症状可稳定存在1~2年。第Ⅳ阶段的特包括反射进肢体屈曲和眼球浮动。此时，肌阵挛、痫发作和肌强直较前几阶段少见。在第Ⅳ阶段发生死亡，通常为并发症所致，如肺炎。 实验室检查结果显示血清和脑脊液中麻疹病毒IgG效价增高并伴有正常的IgM效价在y区检测出血清和脑脊液寡克隆区带。EEG显示特征性周期性(4-12s间隔)高波幅(大于500μV)尖慢复合波。在此病的早期病程中这种周期性放电可发生于正常背景活动中，但后期背景活动愈加慢化和混乱。MRI显示早期改变有T2像上额叶、颞叶和枕叶白质的高信号；晚期改变包括显著的白质缺失。大约30%的患者显示有基底核的改变，而25%显示有皮质的改变。 亚急性硬化性全脑炎是由于中枢神经系统持久性感染所致。在麻疹感染的急性期间，病毒和受感染细胞很快被机体识别，并通过免疫系统将其从机体清除掉。为什么麻疹持久存在于某些患者中枢神经系统中作为潜在感染，存在几种推测。一种观点认为受累患者有过强的免疫反应导致抗体掩饰被感染细胞表面的抗原，并使它们不能被细胞毒性T细胞所识别。在这一过程中，抗体中介的被感染细胞清除需要补体参与；由于与其他区域相比，中枢神经系统或脑脊液补体水平很低，受感染组织的数量可能超出中枢神经系统补体的供应。另一种观点提出神经元和胶质细胞不能封闭和转运这些抗原到细胞膜，导致免疫系统不能去识别被感染的细胞。 SSPE的中枢神经系统病理表现为病毒性脑炎的模式，包括神经元细胞丢失、胶质增生、白质中泡沫样巨噬细胞和血管周围或脑室周围炎性改变。其他可见特征包括核内Cow-dyA包涵体和从枕叶至额叶的对称性进行性脱髓鞘。病毒抗原经免疫组化定位于树突和轴突。神经元纤维缠结见于晚期有症状的患者。 50%SSPE患者在2岁前、80%在4岁前患过麻疹。一小部分患者无麻疹临床病史或麻疹病毒免疫学反应。大约80%的患者有1-3年的临床病程。10%有长达10年的病程；而另外10%呈暴发性，病程少于3个月。一些患者的症状稳定于第3阶段，直到2年。但是，几乎所有患者均于发病10年内死亡。 世界范围内SSPE的发病率不同。每年全世界的SSPE发病率为1：100000，在东欧、中东和印度次大陆发病率最高。在美国，年发病率为0.06：100000，最多发于南方的州和俄亥俄州河谷。地区发病不一致大多缘于不同的儿童早期麻疹免疫接种。患病个体对鸟的接触较多已被报道过，而狗或农场动物是否与其相关还未见报道。多数有症状的患者在5~15岁之间。男性发病大约是女性的3倍。 尽管包括静脉应用IgG、血浆置换、阿糖胞苷、金刚烷、β干扰素在内的治疗并没有明确的有效性，但是口服肌苷复合物联合脑室内或鞘内应用a-干扰素可能延缓疾病的进程。为了评价这些药物的有效性，一组在美国之外的多中心研究正在进行。症状性癫痫推荐应用抗癫痫药物，而卡马西平可能有助行为和情绪稳定。儿童早期抗麻疹免疫接种仍然是限制SSPE发病率的惟一有效的方式。 本期大咖： 首都医科大学附属北京地坛医院神经内科 杜志刚 主任医师 |
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