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本文同步首发于“蒲公英论坛”和“制药GMP工作室”微信公众平台，转载请注明作者和出处！ 关于洁净级别的划分，在2010版GMP正文中并没有详细描述，只是在第四十八条有一句“口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置。 附录2《原料药》 第三条：非无菌原料药精制、烘干、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。 附录3《生物制品》 第十四条： D级（原料血浆的合并、组分分离、分装前的巴氏消毒。口服制剂其发酵培养密闭系统环境。酶联免疫吸附试剂等体外免疫试剂的配液、分装、干燥、内包装）。 C级（体外免疫试剂的阳性血清的分装、抗原与抗体的分装）。 B+A（无菌药品中非最终灭菌产品规定的各工序，灌装前不经除菌过滤的制品其配制、合并等）。 附录4《血液制品》 第十四条：原料血浆破袋、合并、分离、提取、分装前的巴氏灭活等工序至少在D级洁净区内进行。 附录5《中药制剂》 第十一条：提取、浓缩、收膏工序密闭系统生产的，操作环境可在非洁净区，敞口方式生产的，操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净级别相适应。 第十四条：中药注射剂浓配前的精制工序应当至少在D级洁净区内完成。 第十五条：非创伤面外用中药制剂及其他特殊的中药制剂可在非洁净厂房内生产。 那么对于制药厂房洁净级别的划分与使用，我们应该更多参照附录1《无菌药品》。 第三章《洁净度级别及监测》生产操作环境洁净度级别选择主要参照《第十三条》。 通过学习，我们不难发现： 一、(B+A)环境的应用 1、非最终灭菌产品的灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等（未完全密封状态）。 2、非最终灭菌产品的灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制（非最终灭菌又无法除菌过滤的混悬剂、乳剂、植入剂、手术/创伤类膏剂、散剂、气雾剂……，可最终灭菌的除外）。 3、非最终灭菌产品（含无菌原料药）直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放（隧道烘箱出口瓶暂存转盘、胶塞铝盖清洗灭菌后的暂存、器具灭菌后未完全密封状态下的暂存，最好还是密封，否则转运就要B+A了）。 4、无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。 5、非最终灭菌的无菌原料药干燥前的药液无法除菌过滤的精制、结晶、干燥等的暴露操作。 二、 B级环境的应用 1、非最终灭菌的未完全密封的产品置于完全密封容器内的转运（无菌原料密封中转）。 2、非最终灭菌的直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运（胶塞铝盖、内包容器的无菌包装状态下的转运）。 三、（C+A）环境的应用 1、最终灭菌的高污染风险的产品的灌装、灌封。 2、现在的趋势是，不管是否高污染风险，最终灭菌的产品的灌装灌封一概是C+层流保护，这样做无可厚非，最大限度地保护产品不受污染，这应该是一种好的趋势，或者是一种过度保护？大家可以讨论。 四、C级环境的应用 1、非最终灭菌的灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制。 2、非最终灭菌的药液或产品的密闭的无菌过滤（如果过滤器没有CIP/SIP，装配就要在B+A了吧？至少C+A保护是必要的）。 3、非高污染风险的最终灭菌产品的灌装灌封。 4、高污染风险的最终灭菌产品的配制和过滤（这时候的过滤器可以在C级下暴露装配）。 5、最终灭菌的眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂的配制、灌装灌封（非最终灭菌的则要B+A了吧） 6、最终灭菌产品的直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理（最终清洗可以在D级区，最终清洗后层流保护下的转运和干燥也可以在D级区，暴露状态下的处理则必须在C级区） 五、D级环境的应用 1、非最终灭菌产品直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配、包装、灭菌（灭菌后密闭状态可以是B级区，非密闭状态需要B+A） 2、最终灭菌产品的轧盖。 3、最终灭菌产品灌装前的物料的准备（称量、分装等）。 4、最终灭菌产品浓配或密闭状态下的配制与过滤（过滤器的装配最好考虑层流保护，如果在C级区，可以暴露装配）。 5、最终灭菌产品直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗（这点和非最终灭菌产品一样）。 6、非无菌原料药精制、烘干、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。 7、生物制品原料血浆的合并、组分分离、分装前的巴氏消毒，口服制剂其发酵培养密闭系统环境，酶联免疫吸附试剂等体外免疫试剂的配液、分装、干燥、内包装，需要在D级区，其它参阅无菌药品。 8、血液制品原料血浆破袋、合并、分离、提取、分装前的巴氏灭活等工序至少在D级洁净区内进行，其它参阅无菌药品。。 9、中药提取、浓缩、收膏工序敞口操作的应与其制剂配制操作区的洁净级别相适应。（我个人认为D级区或者一般区+层流保护就足够了，说实话，真的问题不大）。 10、中药注射剂浓配前的精制工序应当至少在D级洁净区内完成（对于最终灭菌、非最终灭菌的中药注射剂，可以无菌过滤的和不能无菌过滤的，是否密闭操作，还是要区别对待）。 六、分区设计的建议 （一）人流设计： 1、厂房的人员进口设计门厅，车间卫生间最好设计在总更之外，总更最好设计雨具存放处、个人物品存放柜（设计密码锁），更鞋柜设计成负压通风式，任何人进入车间，需更换工作服、工作鞋。 2、人流位置应靠近厂房的人员进口，一个车间尽可能避免在多个方向设置人员进口，最好所有人员进口靠近在一起，便于管理。 3、D、C、B不同洁净区最好是单独的人员进口，B级区最好有单独的退更。 4、不能单独设计的，可以设计成从D级更洁净服后的缓冲间分开进入C或者B级区，避免更衣后通过D级走廊再更衣进入高洁净级别。 5、如果设计成套更，最好D、C合并套更，B级区单独更衣。实在没有条件的，层层套更也可以接受。 6、每一级别的更衣，最好是男、女分开，有时候尽管某一洁净区内活动人员非常少，但是为了方便QA、维修人员、技术人员、GMP检查、外部审计人员进入洁净区，男、女分开更方便操作。 7、洁净区更衣流程最好设计成更鞋、洗手、脱外衣（一般区工作服）、穿洁净服、手消毒，进入洁净区，是否需要缓冲间进入洁净区，缓冲间主要是自净微粒，个人认为进入无菌区增加缓冲间并不能降低污染风险，其他洁净级别随意。 8、人员进口需要设置压差梯度，更鞋间与穿洁净服间（跨越一更安装压差计）应保证规定的压差值，穿洁净服房间静态应符合高级别要求，人员进口的门要互锁。 9、洁净服最好不用更衣柜保存，洁净鞋最好不用封闭式更鞋柜保存，如果封闭最好采用通风式鞋柜。 10、更鞋间最好对外正压，对内负压，最好直排风。 11、高致敏性的车间，总更、每一洁净级别的更鞋间，最好对外负压，排风注意过滤。 （二）物流设计： 1、物流口要与人流口分开，物流口要靠近货梯或者货物进出方向。 2、根据需要采取缓冲间或者传递窗方式进行物料传递。 3、进入D级区的物料要清洁（自净），进入C级区的物料要清洁、消毒，进入B级区的物料要清洁、消毒、灭菌。 4、物流缓冲间要划线分割，人员不得内外穿越，物流缓冲间、物流传递窗要互锁，两边门窗不得同时打开，跨越缓冲间或传递窗要安装压差计。 5、原辅料、内包材、器具等，最好采用不同的传递口或者不同的传递方式进行处理，不能分开时可以采取分时段传递的方式，并采取防止污染的措施。 6、废弃物最好设计单独的出口。 7、器具、洁具、工具等，最好也能够干净的和用过的分开进、出，比如通过臭氧消毒柜干燥后进入C级区，通过VHP灭菌柜、湿热灭菌或干热灭菌进入B级区，出口采用传递窗的方式单向传出。 8、联动线的物流进出，可以采用调节式鼠洞和过桥板连接，防止传送带跨越不同洁净级别。 （三）物料暂存与清洁区域设计： 1、原辅料、内包材、器具、工具、洁具……清洁处理后一般选择在D级区暂存。 2、原辅料称量一般选择在D级区的称量罩保护下操作，采用密闭容器传入C级区配制，避免在C级区称量带来的环境污染。 3、内包材、胶塞、铝盖、器具、洁具……的清洗及最终的清洗，均在D级区完成，C、B级区尽可能不设清洗间。 4、最终的清洗后可以通过适当的方式传进C、B级区暂存间，比如干燥、消毒后传入C级器具、洁具暂存间干燥保存，通过灭菌方式传入B级区无菌暂存间密闭、干燥保存。 5、C、B级的器具、洁具，尽可能在D级区清洗，通过适当的处理后进入C、B级保存，并需要注意无菌区域的转运要求。 6、没有浓配要求的配制或者没有活性炭使用的浓配，一般可以设计在C级区，但应注意投料的层流保护和防止污染措施。 7、尽可能集中设计洗衣房，不要每一个更衣通道都设计洗衣房，不便于管理，而且设备重复投资。 8、消毒液配制可以在D级区，经过滤或无菌过滤进入C、B级区使用。 9、产生污染的区域、消除污染的区域，最好和需要污染防护的生产区域分区设计，比如人净、物净、称量、物料/器具/洁具的暂存/清洗/消毒/灭菌的区域，和配液区、灌装区、分装区……等，分开设计。 （四）主要生产区域设计 1、主要生产区域，包括配制、过滤、灌装灌封、冻干、轧盖，精制、结晶、干燥、粉碎、过筛、混合、分装，粉碎、制粒、干燥、总混，压片、胶囊、颗粒等制剂直接生产区域，内包材、器具等的最终清洗后、消毒后、灭菌后的暂存与转运区域。 2、主生产线方向，一般考虑主要物料、内包材从原辅料、包材仓库方向来，成品出口靠近成品仓库去，如果不能实现以上要求，物料、包材、成品……都靠近车间主物流通道的楼梯、电梯方向，这样物流更简洁、、顺畅，防止不必要的迂回运输。 3、主要和关键保护区域，最好靠近车间的中心，比如B级无菌区域、C级生产区域，尽可能不要靠近车间外墙，可以把这些区域包围在D级区或者一般生产区内，这样可以最大限度降低外来的污染风险，同时便于关键洁净区域的保温、节能效果。 4、有的人喜欢把高大上的尖端设备布置在靠近外围参观走廊，除了不利于防止污染、不利于保温节能外，还不利于无菌操作和关键操作区域人员的专心操作，也不利于保守企业的技术秘密，还不如全车间设计视频摄像系统来得更高大上。 5、另外，我个人的设计习惯，从来反对将原辅料暂存、称量、器具清洗、洁具洗存……等放在C、B级区域，如果为了使用方便，也要清洗、消毒、灭菌、干燥后传入C、B级区域暂存。 6、我从来反对C、B级区设计地漏，甚至D级区也不要设计地漏，地漏完全是为了排地面积水的，如果地面常有积水，那么洁净区管理就不合格了，地面是需要保持清洁、干燥的，少量积水可以用抹布、拖布处理。那么应该正常排水的，就要认真设计排水管道、空气隔断处理了。至于消防应急排水，是另外一个课题，有待于大家进一步研究。 7、至于工艺中活性炭的使用，如果是制剂生产，建议还是坚决杜绝，选择好的原辅料才是保证质量的关键。 8、有的人很喜欢将轧盖单独设计成一个洁净区域，总是说轧盖的污染多么大多么大，不知道这些人是否做过动态环境监测和验证，如果真的铝屑微粒超标，建议将轧盖机退货，或者将轧盖机的层流箱退货。 9、自动化程度日益提高的今天，建议大家不要再选择半自动的、手工的生产设备了，连线生产，尽可能减少人为的操作和干预，因为人是最大的污染源，同时，自动化的联动灌装线、自动化的包装线、自动化的物料产品转运、在线检测、自动剔废、在线环境监测、自动化温湿度控制，甚至自动化的密闭粉碎、制粒干燥……虽然有些不尽完善，但是新技术的发展，也有助于提高产品质量和减少污染和交叉污染。 |
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