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通常无菌原料药生产工艺由多个工艺单元构成。模拟试验方案的设计应考虑试验过程可连续性问题，并确定采用连续工艺模拟还是分段模拟。 6.6.1 连续工艺模拟方式 6.6.1.1 这种模拟方式是将整个无菌过程视为一个整体，模拟介质不间断地完成各个单元操作，并在最终分装容器内进行无菌培养和判定，以评价生产过程的无菌保障水平。 6.6.1.2 连续工艺模拟方式的选择，取决于模拟介质在模拟过程中的适用性，如喷雾干燥工艺可采用液体模拟介质，通过模拟喷雾干燥过程，可将液体模拟介质转化为固体模拟介质，进而实现分装、密封等过程的模拟。 6.6.1.3 连续工艺模拟可以真实反映整体无菌保障水平。但也有其不足之处，如发现污染，调查污染源的难度较大。 6.6.2 分段模拟方式 6.6.2.1 分段模拟方式是将无菌生产过程按照工艺单元分割成若干段，逐段进行模拟试验，分段数量取决于工艺过程和模拟介质。模拟试验最终的结果是各段独立模拟试验结果的累积，对一些无菌工艺而言，如结晶工艺，可根据需要变换采用液体或固体模拟介质，保持与实际工艺过程的一致性。 6.6.2.2 分段工艺模拟的优点是可以特定评价某一单元操作的无菌风险，如发现微生物污染，相对于连续工艺模拟更易于发现污染源，进而采取针对性纠正措施。 6.6.2.3 分段模拟方式也有不足之处，如：需要更多种类或数量的模拟介质；模拟介质需要多次无菌化处理，增加潜在污染风险；需要采集更多的物料、环境和人员监测样本进行评价。 最差条件并不是指人为创造的超出允许范围的生产状况和环境。为了确认无菌工艺风险控制的有效性，应通过风险评估并结合无菌生产工艺、设备装备水平、人员数量和干预等因素来设计模拟试验的最差条件。包括但不限于以下方面： 6.7.1 人员 应充分考虑人员及其活动对无菌生产工艺带来的风险，如模拟生产过程的最多人数，当操作人员数量减少可能导致其他方面污染风险增加时，则此类条件也视为最差条件之一。参与人员应包括日常参与到无菌生产的全部人员，如生产操作、取样、环境监测和设备设施维护人员，同时应考虑以上人员交叉作业、班次轮换、更衣、夜班疲劳状态等因素。 6.7.2 时限 应适当考虑模拟实际生产操作过程中房间、设备、物料消毒或灭菌后放置的最长时间及最长的工艺保留时限等，如：混粉或分装前的等待时限。 6.7.3 分装速度 模拟试验应涵盖产品实际灌装速度范围，基于无菌风险的角度分析评价灌装速度对工艺过程及其他方面的影响程度。如模拟最长的暴露时间或模拟最大操作强度/难度。 6.7.4 环境 6.7.4.1模拟试验挑战的最差环境，应考虑选择无菌生产周期的末端，或连续生产期间，环境消毒周期性内最长的时间间隔。 6.7.4.2 日常生产中，针对微生物污染事件而制定了纠正措施。在模拟试验时，应对纠正措施的有效性给予确认。 6.8.1 概念 干预是指由操作人员按照相关规定参与无菌工艺生产有关的所有操作活动。干预可分为固有干预和纠正性干预。固有干预是指常规和有计划的无菌操作，如环境监控、设备安装或容器更换等；纠正性干预是指对无菌生产过程的纠正或调整，如更换部件、设备故障排除等。 6.8.2 原则 无菌生产过程各种允许的干预活动应该文件化，明确规定正常生产活动和干预活动，模拟试验中干预设计应与实际的生产活动保持一致，模拟试验不应挑战不合理的干预，以证明其合理性。在模拟试验方案中应制定干预清单和实施计划，模拟试验时逐一实施并记录。 6.8.3 干预类型及频次 6.8.3.1 模拟试验方案中应明确规定固有干预和纠正性干预（如维修、故障停机、设备调试）的类型、频次。 6.8.3.2 固有干预及经常发生的纠正性干预应在每次模拟中都实施，偶发性的干预可周期性的模拟。如无菌生产过程意外暂停或重启、无菌状态下设备、设施偶发故障排除等。 6.8.3.3 模拟试验应设计并实施足够多的纠正性干预。干预频次的设计应考虑生产过程按比例覆盖模拟试验的全过程。 6.8.3.4 对于无菌取样过程，应考虑分布在分装的前、中、后阶段，调整装量、取样、重复密封过程均应考虑模拟，并为生产过程中处理该类问题提供参考。 6.8.4 人员 实施干预的人员（应包括操作、维修人员等）应经过相关的培训和考核，能够按规定的程序实施各种干预。标准化的固有干预可由部分操作人员实施并据此评价其他人。对于复杂操作，如分装机装配或故障排除等，每个从事此类操作的人员都应在试验过程进行模拟，操作条件不应优于日常生产的操作条件。 6.8.5 干预后产品（容器）的处理 实际工艺中如明确规定受干预影响的产品（容器）应从生产线上剔除，在模拟试验时也可剔除，模拟试验时产生的这类产品（容器）可不培养。无需培养的培养基应予以记录并评估其合理性。如在干预发生前已经密封，但在日常生产中按规定不需要剔除的产品，模拟试验时也应保留、培养并纳入评估。 6.8.6 记录 模拟试验过程中的所有干预必须记录，用以评估干预对无菌保证的影响。纠正性干预记录的内容至少应包括纠正性干预的类型、位置、次数；固有干预记录至少包括干预内容和发生频率等信息。 对于生产线存在多种相似的容器规格（如：同一品种的不同容器规格）时，应通过风险评估选择模拟的容器规格，通常选择最小和最大尺寸的容器进行模拟。特殊规格的容器应考虑单独进行模拟。 6.10.1 模拟介质的处理 无菌工艺模拟试验结束后，应对所使用的模拟介质（培养基、安慰剂）进行全部处理和培养。非培养基模拟介质可通过适当的无菌过滤器系统将微生物转移至滤膜或其他便于培养、观察的介质上，之后滤膜或其他介质浸入培养基内进行培养；也可在最终包装容器内加注无菌培养基进行培养。培养基的浓度应能支持潜在微生物的生长，如：TSB一般浓度控制在3%水平。 6.10.2 培养条件 6.10.2.1 应对容器翻转、倒置等，确保培养基接触容器（包括密封件）的所有内表面。培养时间至少14天。可选择两个温度进行培养：在20℃—25℃培养至少7天，然后在30℃—35℃培养至少7天。如选择其他培养计划，应有试验数据支持所选培养条件的适用性。在整个培养期间应连续监控培养温度。 6.10.2.2 如实际生产过程中，分装容器内需要填充惰性气体，在模拟试验过程应考虑用无菌空气替代，避免影响微生物生长。 6.10.2.3 如必须采用惰性气体用于模拟厌氧无菌工艺（氧气浓度低于0.1%）及培养厌氧微生物，应确认惰性气体与所选培养基的组合，能够支持微生物的生长。 6.10.3 培养后的检查 6.10.3.1 培养结束后，应对所有模拟灌装产品逐一进行无菌性检查，通常应在合适的照度下进行目视观察。 6.10.3.2 在培养期间定期观察培养基的培养情况，如在培养期间发现异常情况时应进行进一步调查。如在检查中发现密封缺陷的灌装产品，应进行适当的原因调查并采取纠正措施。 6.10.3.3 培养容器不透明时，应考虑将转移至透明容器观察，以确保有阳性时能被观察到。 为保证模拟试验结果的可靠性，应对各阶段灌装数量进行准确计数，如灌装数量、干预剔除数量、培养前数量和培养后无菌检查数量，各阶段数量应平衡。如发现不平衡，应调查原因并判断本次模拟试验结果的有效性。 6.12.1 环境监控方案设计 应通过风险评估确定日常生产环境监控的各要素，如取样点、取样对象、取样频率、警戒和纠偏标准、实施方法等。模拟试验时应采用与日常生产相同的环境监控方案为基础，模拟生产状况，包括采样仪器、耗材的转移、消毒等，任何异于日常环境监控的情况都应有说明和记录。 与实际生产过程相比，模拟试验中的环境监控应考虑增加额外的监测环节，如人员监测。 6.12.2 环境监控数据处理 6.12.2.1 环境（包括人员）监控的数据结果用于评估模拟生产过程中的环境条件是否适宜于生产。当模拟试验出现阳性结果时，环境监测数据可用于进行根本原因的调查。 6.12.2.2 模拟试验时发生的环境偏差并不是模拟试验成功的否决条件，是否通过试验取决于调查的结果。环境监测结果异常时，即使试验结果成功，也应进行必要的调查和纠正。即使最终决定在环境监控结果超出纠偏标准时无菌工艺模拟试验依然通过，也不意味着日常生产可以在同等环境偏差的条件下进行。 所有被授权进行无菌操作的人员，包括生产操作人员、监督人员和维修人员等，每年至少参与一次成功的无菌工艺模拟试验。  |
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