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最近几天，我相信大家应该都被医保专家“灵魂砍价”的 「达格列净」刷屏了，这么生疏的药名，猝不及防就进入了大众视野。 很多朋友好奇，想知道这到底是一款什么样的药。甚至连曾经的“负面消息”也被翻了出来👇。
我先直接了当回复一下这位朋友：FDA并没有把达格列净列入黑名单！微信对话截图上所谓的“FDA黑名单”里说的事情，其实是去年FDA发布的一个用药安全提示，提醒大家关注达格列净所属药物类别的罕见严重不良反应------会阴部坏死性筋膜炎。这个不良反应风险在下面的【不良反应】项下细说。先说达格列净是什么药。达格列净是一类全称叫做钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（英文药名简称“SGLT-2i”）的药物家族中的一种，是一类新型的口服降糖药。达格列净是全球首个上市的SGLT-2i，于2012年在欧洲率先上市。除了达格列净外，目前全球已经上市的SGLT-2i还有卡格列净、恩格列净、依格列净、鲁格列净，以及托格列净。不过，除了达格列净的价格公开以外，另外两款药品的价格并没有公开，厂家有权要求保密。这类药物的降糖原理是让体内多余的葡萄糖通过肾脏排泄掉，从而达到降糖的目的。另外，通过减少葡萄糖的吸收降低热量，还能起到减轻体重的作用。同时，在具有心血管高危风险的2型糖尿病患者中应用SGLT2i恩格列净或卡格列净的临床研究结果显示，药物可显著降低主要心血管不良事件和肾脏事件复合终点发生发展的风险，也显著降低心衰患者住院率。因此，此类药物目前受到国内外各大治疗指南的推荐，包括2017版《中国2型糖尿病防治指南》中也做了推荐。不过，SGLT-2i在其他心血管病低危糖尿病人群中是否具有同样的心肾保护作用，目前还没有相关临床研究数据，因此，它们尚不能撼动二甲双胍的糖尿病治疗“基石”地位。
2019年美国临床内分泌医师学会（AACE）指南推荐截图
对于成人2型糖尿病合并肥胖、高血压、高尿酸及心衰等心血管疾病、慢性肾脏病的患者，SGLT-2i无疑是一个新的治疗选择。因此，当饮食和运动不能使血糖得到满意控制或二甲双胍不能耐受时，这些患者可单独使用SGLT-2i，也可以和其他口服降糖药物或胰岛素联合使用。值得注意的是，由于SGLT-2i主要经肾脏清除，这就需要肾脏有一定的功能。因此，在使用该类药物之前，需要先评估肾功能，根据肾小球滤过率（eGFR）的水平确认是否可用或者调整给药剂量。这也是此类药物都是处方药、需要在医生指导下使用的原因之一。 三个药品均为口服药。肾功能正常的情况下，推荐剂量如下：达格列净推荐起始剂量为 5 mg，每日一次，晨服，餐前或餐后均可。根据病情，每日剂量可增加至 10 mg。恩格列净推荐起始剂量是10 mg，每日一次，晨服，餐前或餐后均可。根据病情，每日剂量可增加至 25 mg。卡格列净推荐起始剂量为100 mg，每日一次，当天第一餐前服用。根据病情，每日剂量可增加至 300mg。1. 霉菌性阴道炎或龟头炎 由于这类药物促进大量葡萄糖从尿液中排出，增加了泌尿生殖道局部的葡萄糖浓度，导致发生细菌和霉菌感染的机会增加。临床研究数据显示，治疗后其生殖道感染的发生率为4.8%~5.7%，但多为轻到中度感染，常规抗感染治疗有效；女性较男性生殖道感染发生率稍高，最为常见的生殖道感染疾病在女性中为外阴阴道真菌感染、阴道念珠菌病和外阴阴道炎，在男性中为念珠菌性龟头炎和阴茎包皮炎。有感染疾病史的患者，感染率升高，且发生感染后需要抗感染治疗；女性生殖道感染大部分发生在用药的初始４个月内，而男性则在第1年内。但随着患者血糖控制逐渐改善，感染发生的几率也相应会降低，这也是为什么泌尿生殖系统感染大多发生在用药的前一年内的原因。对策：建议使用前询问病史，半年内反复发生泌尿生殖感染的患者不推荐使用；在使用过程中，如果发生感染并需要抗感染治疗时建议暂停该类药物。使用过程中，尤其是使用的第1个月，需要关注患者是否出现感染的症状和体征。如果患者出现泌尿和生殖道感染的症状，应就医并作相关检查以明确有无感染。同时建议注意个人外阴部卫生，适量饮水，保持小便通畅，减少感染的发生。2. 脱水 由于SGLT-2抑制剂会促进肾脏排出葡萄糖，葡萄糖排出的同时也带走了水分，具有一定的排尿脱水的效应，尤其是肾功能不全患者、老年患者、收缩压偏低者或正在服用髓袢利尿剂的患者。对策：用药前评估患者血容量状态。血容量减少的患者，应在血容量得到纠正后再开始治疗，治疗期间监测低血压体征和症状。诱因多为手术、过度运动、心肌梗死、极低碳水化合物摄入等应激事件、有些患者联用胰岛素的患者胰岛素减量过快。对策：建议在择期手术、剧烈体力活动，如马拉松比赛前24小时停用SGLT-2抑制剂，同时注意停药后的后续效应；避免停用胰岛素或过度减量；对于紧急手术或大的应激状态，需立即停用，采用其他合适降糖措施；服药期间避免过多饮酒及极低碳水化合物饮食。治疗期间如患者出现和酮症酸中毒相关的症状，如腹痛、恶心呕吐、乏力、呼吸困难等，需要考虑有无酮症酸中毒，并检测血酮体和动脉血酸碱度，以明确诊断。4.下肢截肢风险 既往有截肢病史、外周血管病变和神经病变的受试者截肢风险最高。尚不清楚这是否为SGLT-2抑制剂的类反应。对策：在开始服用该类药物前，应考虑到患者既往截肢史、外周血管病变和神经病变，以及糖尿病性足部溃疡，不应用于有上述情况的患者。建议服药的患者常规预防性足部护理，注意服药期间如果出现下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新发疼痛或触痛、疮或溃疡等症状应停用该类药物。5. 坏死性筋膜炎 2018年8月29日，FDA 发出SGLT2 抑制剂与罕见严重的坏死性筋膜炎（也被称为 Fournier’s 坏疽）的发生有关。FDA建议，服用SLGT2抑制剂的患者若出现生殖器压痛、发红或肿胀或生殖器到直肠的区域温度高于38℃，应立即就医。使用SGLT2抑制剂的患者如果生殖器或会阴部出现触痛、红斑、肿胀症状且伴有发烧、不适、疼痛等，医务人员应评估患者是否患有Fournier‘s坏疽。如果怀疑是Fournier’s坏疽，应立即开始使用广谱抗菌药，必要时进行外科清创。并停用使用SGLT2抑制剂，仔细监测患者的血糖水平，换成其他降血糖药物。FDA 调查发现，从 2013 年 3 月至 2018 年 5 月，12 例糖尿病患者在服用 SGLT2 类降糖药数月后出现 Fournier’s 坏疽。这些患者均接受了住院手术治疗，其中 1 人甚至死亡。调查者同时发现，在过去 30 多年中，总共仅有 6 例糖尿病患者因服用其它降糖药物而出现 Fournier’s 坏疽。鸣谢：在本文检索资料和审核稿件中，问药师团队内分泌专科药师蒋娟、纪立伟、邓昂、周彦菲提供了很大帮助，一并感谢！ FDA 同时表示，会将这一警告添加到所有 SGLT2i类药品给医务人员看的处方信息中、以及给患者看的用药指导（Medication Guide）中。写到这里我想说，FDA通告药品不良反应属于日常监管常规手段，很多药都有类似的安全提示。世上无神药，任何药物在发挥治疗作用的同时，都可能发生不良反应。科学用药的前提是认真评估风险和受益，该用时不要因噎废食，不该用时不要滥用。
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