【原】细数SGLT-2抑制剂遭遇过的FDA安全警告

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂是一种新型口服降糖药，可以选择性地抑制肾脏近曲小管上皮细胞膜管腔侧的SGLT2，减少葡萄糖重吸收并促进尿糖排泄（可达80 g/d），进而发挥降低血糖作用。

强生Invokana（卡格列净）是FDA批准的首个SGLT-2抑制剂。截至目前，FDA批准及在研的SGLT-2抑制剂类药物见下表：

注：未启动是指国家药物临床试验登记与信息公示平台尚未查询到相关信息

由于疗效和安全性未在1型糖尿病患者中得到验证，SGLT-2抑制剂目前仅被获批用于2型糖尿病患者的血糖控制。强生、阿斯利康、礼来/勃林格三家SGLT-2的市场份额对比见下图。

注：勃林格未公开恩格列净销售数据，图中Jardiance/Glyxambi仅指礼来一家销售情况

有上图可知，强生Invokana / Invokamet凭借近1年的市场先发优势，销售额远远领先Farxiga / Xigduo和Jardiance / Glyxambi，并在上市第3年成为重磅炸弹。但在2016Q1，Invokana的销售额同比下滑（见：强生重磅糖尿病新药Invokana遭遇“成长烦恼”），AZ、礼来/勃林格的产品则增势明显。

这个变化一方面是恩格列净率先拿到了心血管获益证据，另一方面则可能是FDA针对SGLT-2抑制剂屡次发出安全警告造成的影响。

FDA对降糖药的安全日益重视。随着SGLT-2抑制剂在真实世界中得到广泛使用，有更多不良反应事件被发现并被提交至FDA的不良事件报告系统（FAERS）。在对这些数据进行统计分析后，FDA在短短1年左右的时间里对SGLT-2抑制剂连续发出了5次安全警告。

第1发：警示酮症酸中毒风险

2015/5/15，FDA发布药品安全通讯，警示卡格列净、达格列净、恩格列净均可能会导致2型糖尿病患者因酮症酸中毒（血液中酮酸过多）而住院。

酮症酸中毒是1型糖尿病患者常见的一种并发症，通常是胰岛素水平不足导致血糖水平过高引发的。但服用SGLT-2抑制剂的2型糖尿病患者也应密切留意自身状况，一旦发现有呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、精神混乱、不寻常的疲劳或嗜睡等症状，应该尽快与保健医生联系。

FDA分析了FAERS系统中2013/3-2014/6的数据，共发现20例SGLT-2治疗相关的糖尿病酮症酸中毒、酮酸中毒或酮酸过多事件，以2型糖尿病患者为主，少数为1型糖尿病患者，部分报告未注明患者疾病情况。

这些2型糖尿病患者服用SGLT-2抑制剂后发生酮症酸中毒的中位发作时间为2周（1~175天）。不过与1型糖尿病患者发生酮症酸中毒时酮酸水平>250mg/dL相比，这些患者的酮酸水平仅略微升高且低于200mg/dL,

第2发：提高卡格列净骨折风险的警示级别

2015/9/10，FDA发布安全通讯，提高了对卡格列净（Invokana, Invokamet）可能增加骨折风险的警示级别，同时在其药品标签的不良反应部分添加了卡格列净导致骨密度降低的最新数据。

Invokana/Invokamet的药品标签自批准日起就含有警示骨折风险的信息。FDA此次提高对卡格列净的骨折风险警示级别主要是9项临床研究的聚合分析结果确证服用卡格列净患者的骨折风险相比安慰剂明显增高，在药物中位暴露时间85周的情况下，对照组、卡格列净100mg和300mg组的调整后骨折事件发生率分别为1.1，1.4，1.5/100患者年。有些患者在服用药物12周后便发生骨折。

此外，强生应FDA要求在714例老年糖尿病患者（中位年龄64岁）中开展的一项为期2年的双盲、安慰剂对照、上市后研究发现，卡格列净100mg，300mg治疗组经安慰剂校正后的臀部骨骼密度流失分别为0.9%和1.2%，脊柱下段骨骼流失分别为0.3%和0.7%。

FDA此次安全通讯虽然只针对卡格列净，但同时表示会考察是否必要对达格列净、恩格列净的药品标签做出类似修改。

第3发：警示酮症酸中毒&严重泌尿系感染风险

2015/12/4，FDA发布安全通讯，除了再次警告SGLT-2抑制剂的酮症酸中毒风险外，又警告了SGLT-2抑制剂引起严重泌尿系感染的风险。

在酮症酸中毒方面，FDA分析了FAERS系统中2013/3-2015/5的73例因服用SGLT-2抑制剂（卡格列净48例，达格列净21例，恩格列净4例）发生酮症酸中毒而住院的患者数据，其中2型糖尿病患者57例，超标签用药的1型糖尿病患者15例。

在上述73患者中，44例报告了至少有1种提示酮症酸中毒的实验室指标。中位血糖水平211mg/dL（90~1366mg/dL）。从起始SGLT-2抑制剂治疗或增加剂量至酮酸中毒发作的中位时间为43天（1天~1年）。53例患者报告了酮酸中毒的合并症，包括脱水、感染和胰岛素剂量改变。57例患者终止了SGLT-2抑制剂治疗。SGLT-2抑制剂引发酮症酸中毒的风险因素包括感染、低碳水化合物饮食或卡路里摄入不足、胰岛素用量不足、饮酒等。

在严重泌尿系感染方面，FDA分析了FAERS系统中2013/3-2014/10的19例因服用SGLT-2抑制剂（卡格列净10例，达格列净9例）发生血液感染（尿脓毒症）和肾脏感染（肾盂肾炎）而住院的患者数据。4例患者被转移至特护病房，2例患者因肾衰需要进行血液透析，不良事件的中位发作时间为45天（2~270天）。15例终止SGLT-2抑制剂治疗。

FDA此次要求在SGLT-2抑制剂类药物的药品标签“警告与注意事项”项下添加上述两项最新安全信息，并要求生产企业开展为期5年的上市后药物安全监视研究。

第4发：警示下肢截肢风险

2016/5/18，FDA发出安全警示，提醒服用卡格列净（Invokana、 Invokamet）可能会导致下肢截肢（主要是脚趾）风险增加。

FDA此次发布安全警示在4月份EMA对卡格列净的安全性表示关注之后。独立的数据监测委员会在对CANVAS研究进行中期分析时发现患者下肢截肢发生率有增高的趋势。其中，100mg剂量组的下肢截肢发生率为7/1000，300mg剂量组的发生率为5/1000，安慰剂组为3/1000。

CANVAS研究的受试者已经接受了平均4.5年的随访，尽管有上述风险增高的趋势，数据监测委员会仍建议CANVAS研究继续进行下去。另外，在另一项正在进行的CANVAS-R研究中，9个月的随访结果并未发现服用卡格列净的患者有下肢截肢发生率增高的风险。

FDA表示尚不确定卡格列净会增加腿和脚趾截肢的风险，目前只是就这一新的安全性问题展开调查，会及时向公众披露我们获得最新的信息。建议患者在未与医疗保健人员沟通的情况下，不要随意停止服用降糖药。服用卡格列净的患者，一旦觉察到腿和脚部发生任何疼痛、疮疡或感染，应即刻向医生报告。

第5 发：提高卡格列净/达格列净的肾损伤警示级别

2016/6/14，FDA发布警示，提高卡格列净（Invokana, Invokamet）和达格列净（Farxiga, Xigduo XR）现有药品标签关于肾损伤风险的警示级别。

FDA此次安全通讯主要基于FAERS系统中2013/3/29-2015/10/19收集的101例与服用卡格列净（73例）和达格列净（28例）有确切关系的急性肾损伤患者的数据。这101例患者的中位年龄57岁（28~79岁）；51例合并使用ACE抑制剂，26例合并使用利尿剂，6例合并使用非甾体抗炎药。10例伴有慢性肾脏疾病病史。

共有96例急性肾损伤发作需要住院治疗，22例被转移至特护病房，4例患者在住院期间死亡。58例患者从起始SGLT-2抑制剂到急性肾衰竭发作的时间不足1个月。

78例患者终止服用SGLT-2抑制剂，其中56例报告终止服药后症状有所改善，提示急性肾损伤这一不良事件在大多数患者中可逆转。4例死亡患者发生在11例终止SGLT-2抑制剂治疗后未见恢复的患者中。

结语

卡格列净虽然上市时间最早，市场份额最大，但受FDA安全警告的影响暂时出现市场波动。达格列净没有享受到被FDA单独警告的“优待”，恩格列净则率先做出了心血管获益的优势，二者也借此慢慢找回市场优势。

同一类作用机制的药物往往“一荣俱荣，一损俱损”，比如卡格列净的安全风险会让大家对其他SGLT-2抑制剂产生担忧，而恩格列净的心血管获益也会让大家对其他SGLT-2抑制剂抱有同样的期待。卡格列净和达格列净最早会分别在2017年和2019年拿到心血管获益证据。

总之，FDA对降糖药的安全要求越来越高，SGLT-2抑制剂不过是刚刚上市3年的降糖新贵，在接受更多患者和更长时间用药检验中发现一些安全问题是在所难免，这也符合人们对某类药物的认识是不断加深的这一自然规律，通过安全警告让医生和患者规避风险才是FDA的本意，过早否定一个药物则可能会让文迪雅遭遇误判的悲剧重演。