|
糖尿病是21世纪以来受到人们最为重视的一类非传染性慢性疾病，它的患病率居高不下，并有发展的趋势。2016年世界卫生组织（WTO）发布的全球糖尿病报告显示，全球有4亿人以上的糖尿病患者，占世界总人口的8.5%。近40年成年糖尿病患者人数增加了3倍，而且大多数来自于发展中国家，仅在我国糖尿病患病人数超过1亿。作为糖尿病患者或患者家属，糖尿病的治疗药物是我们最关心的话题，近些年来不断有新药研发出来，如DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂，及SGLT-2抑制剂等，今天我们就来聊聊SGLT-2抑制剂，给大家做个全面的介绍，使大家对这类药物有所了解。 SGLT-2抑制剂给我们控制血糖提供了一个新的尝试以前的很多糖尿病的口服药主要是通过促进胰岛素分泌、延缓葡萄糖吸收、增加组织对葡萄糖的利用、抑制肝糖原的输出、抑制胰高糖素的分泌等等，这些降糖药物具有各自不同的特点，对血糖的控制各有一定的优势，但是没有解决糖尿病患者血糖过高，容量增加，肾糖阈升高和葡糖糖排泄的失衡问题。正常情况下，非糖尿病患者每天有160~180克的葡萄糖通过肾小球滤过，超过99%的葡萄糖被肾小管重吸收，仅1%的葡萄糖以尿液形式被排除体外。而糖尿病患者体内肾小球滤过的葡萄糖约280克/天。位于肾小管上皮的钠－葡萄糖协同转运蛋白2( glucose cotransporter－2，SGLT2) 具有低亲和力和高转运力。糖尿病患者肾小管细胞SGLT-2表达上调，重吸收糖能力增加，血糖进一步升高，也就是肾糖阈的增高。而SGLT-2抑制剂恰好可以解决这个问题。SGLT-2抑制剂的糖苷配基能够和转运蛋白的葡萄糖结合端竞争性结合，抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加更多的葡萄糖通过尿液排除体外，从而达到降低血糖的目标。这种降糖作用不依赖胰岛素的分泌，可作为治疗各种类型糖尿病的支持或补充方法。目前在我国有多种SGLT-2抑制剂上市：其比较有代表性的有达格列净（Dapagliflozin）（因其在中央台国家谈判中，价格降低70%，而在网络上流传），其它还有卡格列净（Canagliflozin）及恩格列净（Em⁃pagliflozin）等。 SGLT-2抑制剂其前辈来源于植物，使用也有百年历史SGLT-2i类降糖药物，作为近年才出现的新型降糖药在糖尿病治疗中受到大家追捧，然而较少有人知道它的前身——来源于植物有效成份根皮苷。根皮苷的应用已有150年的历史，早在十九世纪八十年代就发现根皮苷具有抑制SGLT1和SGLT2的药理作用。然而根皮苷有两个无法忽视的弱点，第一选择性不高，第二在肠道内迅速分解为根皮素和葡萄糖，从而失去降糖的作用。因而药物研发时，进行系列的药物化学改造，一方面提高活性强度，另一方面提高对SGLT-2的选择性作用，增加代谢和化学稳定性。最早由三菱田边制药（MitsubishiTanabe Pharma）公司开发的口服C-糖苷类钠依赖性葡萄糖2型共转运体（SGLT2）抑制剂，能通过阻断近曲小管对葡萄糖的再吸收，使滤过的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖水平。最终由杨森公司向FDA提交注册申请。2013年3月首次获得美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病。2014年1月阿斯利康（美国）研发生产的达格列净经FDA批准上市。 SGLT-2抑制剂作用机理独特、安全高效，是多药联合的不错选择目前的研究显示显示， SGLT-2抑制剂拥有较好的降糖效果和代谢稳定性，患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平、空腹及餐后血糖均显著下降。SGLT-2抑制剂作为一种高选择性的、口服后的活性较为稳定、作用持续时间较长的药物。其降低糖化血红蛋白0.5-1.1%，在使用其它降糖药物的基础上，如二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺酰脲类药物等，仍能进一步降低糖化血红蛋白。最新的临床研究数据也显示，具有独特作用靶点和机制的SGLT-2抑制剂，无论是单用或与其他降糖药联用，均能降低糖化血红蛋白的水平，有效控制糖尿。 SGLT-2抑制剂具有降压减重效果，降糖同时还有意外收获SGLT-2抑制剂不仅可以通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，降低血糖，还可以调节机体激素的分泌、保护胰岛B细胞，进而达到改善代谢的效应。此外，SGLT-2抑制剂还可以有效降低体重和血压。SGLT-2抑制剂一方面通过尿糖的排泄，尿钠的排出，细胞外液容量的的减少，从而促进体重减轻；另一方面葡萄糖水平下降，促进脂质分解和脂肪酸氧化，患者体重可进一步下降。达格列净的一项研究显示患者腰围减小，这与脂肪量下降结论一致。而大多数糖尿病患者体重超重，存在胰岛素抵抗，因此降低体重对糖尿病患者有益。 SGLT-2抑制剂的排糖作用还能引起渗透性利尿，可有效降低体内的液体容量和钠离子容量，促进肾小球旁器的泌钠作用，进而导致肾素-血管紧张素系统受到抑制，导致血压降低。应用SGLT-2抑制剂后，可观察到收缩压和舒张压均降低，并且联合使用常规降压药可以取得更满意的降压效果。 SGLT2抑制剂在心血管方面的研究，让我们受到鼓舞目前关于SGLT2抑制剂在2 型糖尿病患者血管获益的大型临床试验有EMPA-REG OUTCOME 试验、CANVAS 试验和DECLARE-TIMI 58 试验等。2015 年欧洲糖尿病年会公布的EMPA-REG OUTCOME 试验是关于SGLT2 抑制剂恩格列净的大型临床试验，研究发现在对比主要终点事件MACE 中，恩格列净组比安慰剂减少14%（P=0.04）;同时在对比次要终点中，恩格列净组全因死亡率、心血管死亡率均较安慰剂组显著降低。2017年ADA公布的CANVAS 试验是SGLT2 抑制剂卡格列净(Canagliflozin)的大型临床研究，研究发现与安慰剂相比，卡格列净降低了主要终点事件MACE发生率(P=0.02)；同时降低了心力衰竭住院风险(95% 可信区间CI 0.52~0.87)。2018 年AHA公布的DECLARE-TIMI 58 试验是SGLT2 抑制剂达格列净的大型临床研究，研究显示与安慰剂相比，达格列净组心血管死亡或心力衰竭住院率较低(P=0.005)。这三个大型研究都提示SGLT-2抑制剂在心血管保护方面具有一定的益处或者优势，这也是我们今后值得关注的重点，众所周知，糖尿病的最大危害还是心脑血管疾病。 SGLT-2抑制剂的心肾保护作用目前达格列净已经被美国FDA批准用于降低2型糖尿病患者心衰住院风险。同为SGLT-2抑制剂的卡格列净于2019年9月被美国FDA批准用于降低糖尿病肾病患者肾功能恶化和发展到终末期肾病（尿毒症）的风险。美国糖尿病协会（ADA）和欧洲糖尿病研究学会（EASD）最新更新的共识中提到，基于DECLARE–TIMI 58研究，达格列净可以很大程度降低心衰和慢性肾衰的发病风险。该共识推荐2型糖尿病合并心衰患者使用SGLT-2抑制剂降低心衰、心血管事件和心因死亡风险，并且推荐2型糖尿病患者使用SGLT-2抑制剂预防慢性肾病的进展及预防心衰、心血管事件、心因死亡发生。 总之，SGLT-2抑制剂作为一种新的降糖药，为我们临床工作提供了更多的帮助。目前3种SGLT-2抑制剂已经应用于临床，达格列净还进入了医保，对于糖尿病来说也是一件利好的消息。但是我们也要清醒的认识到，糖尿病作为一种慢性疾病，其发病机理还不是非常清楚，想通过一种药物来治愈糖尿病，目前来说是不可能的。不能夸大药物的作用，特别是每种药物都会有副作用。SGLT-2抑制剂也不例外，最常见的就是泌尿生殖系统的感染、低血容量、潜在酮症的风险等等，所以在临床使用还是需要注意把握好适应症，这样才能让药物发挥最大的效果。 |
|
|
