指南速递 | 2019 ACR/EULAR IgG4相关性疾病分类标准

在2018年美国风湿病学会（ACR）年会上，ACR宣布，全球首部IgG4相关性疾病的分类标准已经起草完成。就在近日，该标准的定稿在Arthritis and Rheumatology杂志在线提前发表，并将于2020年1月刊正式与大家见面。主要内容先睹为快。

IgG4相关性疾病（IgG4-RD）几乎可在所有器官中引起纤维性炎性病变。IgG4-RD可以治疗，但由于常常表现为肿块、纤维化等，易被误诊为肿瘤如胰腺癌或者其他自身免疫病如干燥综合征等，其诊断需要联系临床、血清学、影像学和病理学资料。2019 ACR/EULAR分类标准的提出，是IgG4-RD领域的重要里程碑。

总体而言，该分类标准将IgG4-RD的诊断分成了三个步骤：

第一步，入选！必须证明该可能的IgG4‐RD病例至少有1个器官（11个之一）受累，受累表现与IgG4‐RD一致。

第二步，除外！患者不可符合包括了总计32项临床、血清学、影像学和病理学指标的排除标准。符合上述任意一个标准，都不考虑进一步的IgG4-RD分类。

第三步，评分！应用8项加权纳入标准分别评估临床、血清学、放射学和病理学结果。

详细步骤如下：

步骤1.   入选标准	是†或否
典型器官（如胰腺、唾液腺、胆管、眼眶、肾、肺、主动脉、腹膜后、硬脊膜或甲状腺）出现特征性的临床或放射学表现*，或上述器官之一出现炎症伴有不明病因的淋巴浆细胞浸润的病理证据。

* 指受累器官增大或出现肿瘤样肿块，不包括：①胆管，倾向于发生狭窄；②主动脉，典型表现是动脉壁增厚或动脉瘤扩张；③肺，支气管血管束增厚多见。

† 如果不符合入选标准，则不能进一步考虑将患者归为IgG4-RD。

步骤2.  排除标准：项目和指标‡	是或否§
临床    发热    对糖皮质激素无客观应答
血清学    原因不明的淋巴细胞减少或血小板减少    外周嗜酸性粒细胞增多   抗中性粒细胞细胞质抗体（特别是抗蛋白酶3或髓过氧化物 酶）阳性    SSA/Ro或SSB/La抗体阳性    双链DNA、RNP或Sm抗体阳性    出现其他疾病特异性自身抗体    冷球蛋白血症
影像学   已知的可疑恶性肿瘤或感染的放射学检查结果，未充分探查   快速的放射学进展   符合Erdheim-Chester病表现的长骨异常   脾大
病理学   提示恶性肿瘤的细胞浸润，未充分评估   与炎性肌纤维母细胞瘤一致的标志物   明显的中性粒细胞性炎症   坏死性血管炎   明显的坏死   以肉芽肿性炎症为主   巨噬细胞/组织细胞疾病的病理学特征
以下情况的已知诊断   多中心Castleman病   克罗恩病或溃疡性结肠炎（如果只有胰胆管病变）   桥本甲状腺炎（如果仅有甲状腺受累）

‡ 应根据患者的临床情况对是否符合排除标准进行个体化评估。

§ 如果符合排除标准，则不能进一步考虑将患者归为IgG4-RD。

如果患者达到入选标准但不满足任何排除标准，则进行第三步。

步骤3. 纳入标准：项目和指标¶	得分
组织病理学    活检未提供有效信息    致密淋巴细胞浸润   致密淋巴细胞浸润和闭塞性静脉炎    致密淋巴细胞浸润和贮积样纤维化，伴或不伴闭塞性静脉炎	0 ＋4 ＋6 ＋13
免疫染色#	0-16分，具体如下： 如果IgG4＋∶IgG＋比值为0-40%或不确定* *，IgG4＋细胞/HPF（高倍视野）的数量为0-9，计0分。 如果①IgG4＋∶IgG＋比值≥41%，IgG4＋细胞/HPF为0-9或不确定；或②IgG4＋∶IgG＋比值为0-40%或不确定，IgG4＋细胞/HPF≥10或不确定，计7分。 如果①IgG4＋∶IgG＋比值为41%~70%，IgG4＋细胞/HPF≥10；或②IgG4＋∶IgG＋比值≥ 71%，IgG4＋细胞/HPF数为10~50，计14分。 如果IgG4＋∶IgG＋比值≥71%，IgG4＋细胞/HPF≥51，计16分。
血清IgG4浓度
正常或未检测 高于正常值但低于2倍正常值上限（ULN） 2-5×ULN ＞5×ULN	0 ＋4 ＋6 ＋14
双侧泪腺、腮腺、舌下和颌下腺
没有哪组腺体受累 一组腺体受累 两组或更多组腺体受累	0 6 14
胸部
未检测或所列情况均无 支气管周围血管和间隔增厚 胸部椎旁带样软组织	0 4 10
胰腺和胆管树
未检测或所列情况均无 弥漫性胰腺增大（小叶消失） 弥漫性胰腺增大，囊状边缘增强减少 胰腺（上述任何一种表现）和胆管树受累	0 ＋8 ＋11 ＋19
肾
未检测或所列情况均无 低补体血症 肾盂增厚/软组织 双侧肾皮质低密度区	0 ＋6 ＋8 ＋10
腹膜后
未检测或所列情况均无 腹主动脉壁弥漫性增厚 腹主动脉或髂动脉周围的环周或前外侧软组织	0 ＋4 ＋8

¶ 各项仅计最高分。

#来自淋巴结、胃肠道黏膜表面和皮肤的活检标本不可用于免疫染色项的评分。

* *“不确定”是指病理学家无法清晰地量化浸润的阳性染色细胞的数量，但仍可确定细胞数量至少为10个/HPF。由于许多原因（最常与免疫染色的质量相关），病理学家有时无法精确地计数IgG4＋浆细胞的数量，但仍能肯定地将病例归到合适的免疫染色结果组。

步骤4. 总纳入得分

如果满足入选标准，不满足除外标准，总纳入得分≥20，则符合IgG4-RD分类

结语：

美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）召集了一个由86名医生组成的国际多学科小组，通过共识演习、现有文献和由1879名受试者（1086名患者，793名模拟）组成的推导队列和验证队列，以及多中心决策分析，来建立分类标准及各项指标的权重，并在2个独立的验证队列中进行了验证。以20分作为判断IgG4-RD的阈值，在第一个验证队列中的特异性为99.2%（95%CI：97.2%-99.8%），灵敏度为85.5%（95%CI ：81.9%-88.5%）；在第二个验证队列中的特异性为97.8%（95%CI：93.7%-99.2%），灵敏度为82.0%（95%CI：77.0%-86.1%）。

总之，这一标准有极佳的检测性能，对未来IgG4-RD的临床、流行病学和基础科学研究有很大的贡献。