放眼平滑肌肿瘤之外-子宫间质性肿瘤（一）

引言

子宫间质性肿瘤包括了一组涉及不同生物学行为的异质性肿瘤。除特发于子宫这一部位的几种类型外，可发生于身体其他部位的间质性肿瘤同样可发生于子宫。不过，子宫间质性肿瘤最常见者还是平滑肌肿瘤，其他类型相对少见。近期的《Surgical Pathology Clinics》杂志刊发了子宫平滑肌肿瘤之外间质性肿瘤的专题文章。

 

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妇科医师、外科医师、肿瘤科医师、临床医师、病理医师、病理技术员、病理学教师、规培学员、在校医学生、患者、健康人群。

 

全身各处均可发生间质性肿瘤，对于子宫而言，有部分肿瘤特发于这一部位，但发生于身体其他部位的间质性肿瘤同样可发生于子宫。由于这类肿瘤有些相对罕见，其不同类型间的形态学及免疫组化存在显著重叠，因此有时难以明确诊断。临床病史及影像学可能有一定帮助，不过由于目前微创技术、靶向治疗的进展，标本数量越来越少，而免疫组化及相关分子检测越来越重要。由于子宫平滑肌瘤（平滑肌瘤、平滑肌肉瘤及中间类型肿瘤）相关论述众多，因此本文重点讨论其他几种子宫原发间质性肿瘤的病理诊断、鉴别诊断及预后相关问题。本期先介绍子宫内膜间质肿瘤中的低级别子宫内膜间质肉瘤。

 

由于当前研究已阐明了高级别子宫内膜间质肿瘤的分子机制，因此子宫内膜间质肿瘤的分类已有了显著改变。2014年版世界卫生组织肿瘤分类中将其分为：子宫内膜间质结节、低级别子宫内膜间质肉瘤、高级别子宫内膜间质肉瘤。不过，该组肿瘤有些病例可能具有极为罕见的遗传学改变，因此这一分类方案可能会有某些细微的调整。

 

低级别子宫内膜间质肉瘤

概述

低级别子宫内膜间质肉瘤是形态学类似子宫内膜间质的恶性间质性肿瘤。该肿瘤大部分发生于子宫，偶见于子宫外子宫内膜异位基础上。虽然位居子宫肉瘤的第二位，但却相对少见。患者年龄相对宽泛，多见于绝经前或围绝经期。临床最初表现为腹痛和/或阴道流血。

 

大体特点

肿瘤大小自1cm、至超过15cm不等，可发生于肌层内，也可突出至宫腔。肿瘤边缘一般呈浸润性，偶见广泛累及肌层静脉。切面质软，色泽自橙黄至灰白不等，局灶常见出血、囊性变、坏死。

 

镜下特点

子宫内膜低级别间质肉瘤组织学表现不一。最典型者肿瘤形似正常子宫内膜间质：瘤细胞呈均一的卵圆形至梭形，似有巢状至束状结构；瘤细胞胞质淡染、嗜酸性，一般数量较少；细胞核较小，圆形至卵圆形，形态单一；核分裂一般每10个高倍视野（high-power fields，HPFs）低于10个，不过，核分裂数超过该数值并不影响低级别子宫内膜间质肉瘤的诊断。血管常为动脉样，周围同心圆样围绕一圈肿瘤细胞。

 

图1. 低级别子宫内膜间质肉瘤，形似增生期子宫内膜间质，该例RNA测序证实有JAZF1-SUZ12融合。（左）肿瘤内有形似动脉的显著血管结构；（右）瘤细胞高倍观，细胞卵圆形，成片分布，细胞核形态单一，核分裂不明显。

 

图2. 低级别子宫内膜间质肉瘤，形似增生期子宫内膜间质，该例RNA测序证实有MEAF6-PHF1融合。（左）瘤细胞围绕小血管呈轮辐状排列；（右）尽管该例的融合基因与图1病例明显不同，但形态学表现相似。

 

肿瘤常侵犯肌层，呈所谓舌状生长。可见坏死，常见脉管侵犯。报道中的低级别子宫内膜间质肉瘤称肿瘤细胞类似增生期子宫内膜间质，但该肿瘤具有形态学上的异质性，具体如部分病例可有平滑肌分化（常伴中央透明变性、边缘呈放射状胶原束的结节状病灶）、纤维黏液样分化、上皮样形态、横纹肌样形态、腺样分化、性索样分化等。肿瘤内常见显著的片状胶原化或胶原束，部分病例中可有显著透明样变。

 

图3. 图1中病例，可见所谓舌状肌层浸润。

 

图4. 低级别子宫内膜间质肉瘤伴黏液样结节，本例RNA测序测序证实有JAZF1-SUZ12融合；黏液样结节一般境界清楚，免疫表型类似平滑肌；结节中央可有透明变性，周围为放射状分布的胶原束。

 

图5. 低级别子宫内膜间质肉瘤伴性索样分化，本例RNA测序证实有EPC1-PHF1融合；形态学上上皮样细胞形成条索状、巢状，形似卵巢性索肿瘤。

 

图6。图5中病例大体境界清楚，但可见脉管受累，且患者6年后出现转移。

 

图7. 低级别子宫内膜间质肉瘤，可见显著片状胶原及胶原束，本例RNA测序证实有JAZF1-SUZ12融合。

 

图8. 低级别子宫内膜间质肉瘤伴广泛透明变性，本例RNA测序证实有JAZF1-SUZ12融合。

 

免疫组化方面，该肿瘤一般弥漫表达CD10和ER、PR；平滑肌分化区域可表达SMA、desmin，但h-caldesmon表达不一；有上皮样细胞和/或性索样分化的肿瘤可表达CK。

 

图9. 低级别子宫内膜间质肉瘤，形似增生期子宫内膜间质；本例RNA测序证实有HCFC1-PHF1融合，此前未曾有过这一融合的报道；本例免疫组化，CD10阳性、ER阳性、SMA阳性。

 

图10. 转移至腹壁的低级别子宫内膜间质肉瘤，本例RNA测序证实有BRD8-PHF1融合；形态学与原发肿瘤类似，表现为梭形细胞、呈束状或席纹状排列，细胞核形态单一；免疫组化ER阳性；原发灶CD10阳性，但该处转移灶不表达CD10。

 

分子特征

分子遗传学方面，约半数病例具有涉及JAZF1-SUZ12的基因融合；还有些肿瘤的融合基因涉及PHF1。本文作者还报道过具有EPC1-SUZ12融合的低级别子宫内膜间质肉瘤，甚至有报道称涉及有病例其他无关基因的融合，如MBTD1-CXorf67。

 

鉴别诊断

病变局限于子宫的时候，鉴别诊断一般相对简单。主要鉴别诊断有其他子宫内膜间质肿瘤（如子宫内膜间质结节、高级别子宫内膜间质肉瘤），平滑肌肿瘤（如平滑肌瘤、平滑肌肉瘤），低级别纤维黏液样肉瘤。

 

世界卫生组织分类中子宫内膜间质结节为良性肿瘤，形似增生期子宫内膜间质，周围境界清楚。子宫内膜间质结节的形态学、免疫表型、分子特征均与低级别子宫内膜间质肉瘤类似，二者的鉴别也相对武断：肌层侵犯病灶（每处最大径小于3mm）和/或脉管侵犯病灶少于三处。根据定义，刮除标本中不能诊断子宫内膜间质结节；此外，对于子宫内膜间质结节、子宫内膜间质肉瘤浸润性边缘评估到底该如何充分取材，也无明确指南。

 

低级别子宫内膜间质肉瘤和高级别子宫内膜间质肉瘤的鉴别最终取决于二者的分子特征，详见后述。不过，根据形态学和免疫表型一般也可做出鉴别。比如高级别子宫内膜间质肿瘤一般细胞更圆，且核分裂活跃，免疫组化表达cyclin D1、CD117、BCOR。当然，报道中有很多肿瘤形似低级别肿瘤、但分子检测证实为高级别肿瘤，反之也有。因此对于患者预后分层来说，除形态学和免疫组化外，分子检测的意义越来越显著。

 

平滑肌肿瘤与低级别子宫内膜间质肉瘤的鉴别一般相对简单，前者免疫组化表达h-caldesmom；不过，前提是仔细的形态学评估，不要将平滑肌肿瘤与间质肉瘤伴平滑肌分化混淆。

 

低级别纤维黏液样肉瘤、尤其“透明变性梭形细胞肿瘤伴巨大菊形团”（hyalinizingspindle cell tumor with giant rosettes）亚型，可能会形似低级别子宫内膜间质肉瘤伴黏液样分化；不过目前还没有子宫原发低级别纤维黏液样肉瘤的报道，子宫受累的相关病例原发灶为盆腔及阴道。免疫组化MUC4阳性，分子检测有FUS-CREB3L1、FUS-CREB3L2、EWSR1-CREB3L1。

 

预后

低级别子宫内膜间质肉瘤生物学行为惰性，手术分期是最重要的预后指标，I期患者约半数会出现复发，5年、10年总生存率分别为69-84%、65-76%。

 

未完待续

 

参考文献

Beyond Smooth Muscle-Other MesenchymalNeoplasms of the Uterus[J].Surgical pathology clinics,2019,12(1):107-137.

DOI:10.1016/j.path.2018.10.005