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心肌纤维化（myocardial fibrosis, MF）是指单位质量心肌组织中的胶原含量－胶原浓度增加，各型胶原比例失调以及排列紊乱，是一个复杂的病理过程。一方面，其发生机制复杂，肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）、免疫系统和细胞因子等均参与其中；另一方面，它是风湿性心脏病、高血压、心肌梗死等多种心血管疾病发生心功不全与心律失常的结构基础。因此，预防与逆转心肌纤维化在治疗各种类型的心血管疾病中尤为重要。对此，近年来学者们进行了很多相关研究，也取得了很多进展。 1.血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin－converting enzyme inhibitor，ACEI）及血管紧张素受体阻滞剂（Angiotensin receptor antagonists，ARBs） 这两种药物的抗纤维化作用不仅有大量的基础研究，而且在临床上也得到广泛的证实。迄今为止已有39个应用ACEI治疗心力衰竭的临床试验（包括心肌梗死后患者）的研究结果显示，ACEI不仅能缓解心衰症状，而且能改善心室重塑和生存率。这其中CONSENSUS和SOLVD两项研究是ACEI两个里程碑的试验，令人信服地证明ACEI能显着降低各级CHF的发病率和死亡率，从而开创了ACEI治疗充血性心力衰竭的新纪元。而近年ARB在CHF治疗方面的研究主要包括（ELITE Ⅱ、Val－HeFT、VALIANT、CHARM）4个大型临床试验及（RESOLVD、ARCH－J、I－PRESERVE）等一些小型研究，这些研究均表明ARB对CHF患者在降低全因死亡、心血管死亡、心血管事件和改善预后方面与ACEI相比较也具有非劣势的效果。 2.醛固酮受体拮抗剂 “醛固酮逃逸”现象决定了醛固酮拮抗剂在治疗心肌纤维化中具有不可替代的作用。无论是EMPHESUS、RALES研究，还是EMPHASISHF 研究，均证实了醛固酮受体拮抗剂在改善轻中重度射血分数降低的心衰（HFrEF）患者及心梗后心衰患者症状和预后、降低全因死亡率方面具有重要的作用。 3.β－受体阻滞剂 心肌损伤和纤维化与内源性儿茶酚胺增多有关，如果阻断肾上腺素受体，则可保护心肌免受过量儿茶酚胺毒害，减轻心肌纤维化。现在临床和科研较多的是β受体阻滞剂，主要分为3类：1、非选择性β受体阻滞剂类；2、选择性β1受体阻滞剂；3、α1及β受体阻滞剂。目前约有20个以上随机对照临床实验，如MERIT－HF、CLBIS－Ⅱ、COPERNICUS 等研究证明明长期应用β受体阻滞剂4～12个月能逆转心室重塑，改善心衰患者的预后和症状，进一步使心力衰竭的总死亡率降低34％~35％。 4.钙通道阻滞剂（calcium channel blocker, CCB） CCB对MF影响的研究较少。研究表明新型CCB普拉地平（pranidipine）对心衰具有保护作用，其机制主要是抑制TGF－β1和Ⅲ型胶原mRNA的表达和防止心肌细胞肥大，且Veeraveedu等人在大量动物实验后发现，与传统CCB药物氨氯地平相比，普拉地平在阻止心肌纤维化方面作用更加优越。 5.羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类） 由于甲羟戊酸参与蛋白质的脂质修饰、细胞内DNA合成等除了胆固醇以外多种生物学过程，所以他汀类药物除了调脂、抗动脉粥样硬化作用外，对心肌重塑作用越来越受到关注。Abulhul, E.等从临床前和临床研究中发现，辛伐他汀对心肌瘢痕、纤维化和重塑有抑制作用。Porter, Karen E.等将辛伐他汀作用于体外培养人心房肌成纤维细胞，发现辛伐他汀可降低体外培养的人心房肌成纤维细胞增殖。Havashidani等也发现氟伐他汀抑制左室胶原酶MMP－2、MMP－13的表达，减少心脏胶原容积分数，减轻心梗后大鼠心肌肥厚和间质纤维化。他汀类药物抑制纤维化的机制尚不完全清楚，仍有待与探讨。 6.基质金属蛋白酶抑制剂(matrix metallo proteinase inhibitors, MMPIs) 大多数致纤维化因素都直接或间接与胶原降解系统有关。MMPIs，通过抑制MMP－2和MMP－9的活性，降低胶原蛋白的表达。有实验证明MMPIs中的 PD166793（广谱MMP抑制剂，可抑制MMP－1,－2，－3，－7,－9，和－13）可显着改善慢性容量负荷的大鼠模型其心肌重塑过程，减轻左室肥厚程度，改善左室舒张功能。但这只限于基础研究，距离临床应用还有一段距离。 7.内皮素受体阻断剂（endothelin, ET） ET主要由血管内皮合成，可通过与内皮素受体（ETR）结合参与心血管疾病的发生和发展。ETR可分为ET－A、ET－B、ET－C，心血管组织中富含ET－A。ET阻滞剂目前包括：ET双重亚型（ETA/ETB）的抑制剂 波生坦和马西替坦，以及ETA的抑制剂 安倍生坦。Bo Yang等通过动物实验发现波生坦可以降低心肌纤维化相关基因转化生长因子β（TGF－β）、结蹄组织生长因子和I型胶原蛋白的表达进而抑制心肌纤维化。而临床上，RodriguezPascual等进行的波生坦用于治疗心力衰竭和缺血再灌注损伤的III期临床研究结果并不令人满意。 8. TGF－β抑制剂 TGF－β是导致心肌纤维化的重要因素之一，抑制TGF－β能有效缓解心肌纤维化。TGF－β抗体及ALK5抑制剂虽可在动物试验中减轻心肌纤维化，但却具有明显的心肌毒性。抑制TGF－β下游分子TAK 或NOX4药物或许可抑制心肌纤维化发生，现研究的抑制TGF－β的药物中，吡非尼酮最具发展前景。2016年Chunmei Li等通过动物实验发现吡非尼酮可以通过上调人肝受体α控制血管紧张素II 1型受体/p38丝裂原活化蛋白激酶－肾素血管紧张素轴（AT1R/p38 MAPK－RAS轴），从而抑制心肌梗死介导的心肌纤维化。近期动物实验研究发现，吡非尼酮可以降低心肌纤维化，减轻左心室重塑，降低心室舒张期室壁坚硬度等作用。但目前此药大多用于治疗特发型肺间质纤维化，在心肌上的作用还有待进一步研究。 9.血管紧张素受体 － 脑啡肽酶双重抑制剂LCZ696 LCZ696 是第一个血管紧张素受体－脑啡肽酶双重抑制剂，通过同时阻断 RAAS 和抑制利钠肽的降解，从而抗心肌纤维化来改善心力衰竭的结局。PARADIGM－HF是一项比较 LCZ696 与依那普利的大规模随机双盲对照研究 ，结果表明LCZ696 组与依那普利组相比，主要终点（因心力衰竭死亡及住院）率降低 20％，是一项突破性成就。 10. 伊伐布雷 是一种选择性窦房结 If 通道抑制剂。有学者研究显示盐酸伊伐布雷定通过减慢心率可改善心力衰竭兔左心室收缩和舒张功能，并显著降低左心室心肌纤维化。SHIFT 临床试验提示在现有指南推荐的基础上加用伊伐布雷定，能进一步改善心力衰竭患者的预后。伊伐布雷定获批准用于有症状 HFrEF 且窦性心律大于70次/分患者，作为 ACEI、β阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂的辅助治疗。 11.干细胞治疗 大多数研究都显示应用干细胞治疗心肌梗死可挽救缺血坏死的心肌细胞，逆转心肌纤维化和心室重构，治疗心力衰竭。骨髓间充质干细胞，脂肪来源的细胞，和心脏干细胞，都有分化成内皮细胞，肌细胞和成纤维细胞的能力。目前，C－Cure干细胞治疗心衰研究已获批准在美国和欧盟进行III期临床试验。 12. miRNA 和lncRNA 研究表明 miRNA、lncRNA可通过多种机制调节成纤维细胞的增殖、分化、炎性因子的分泌以及胶原沉积等过程，从而调控心肌纤维化的发展进程。研究发现， miR－101a、mir－101b、miR－24、miR－489可抑制纤维化，miR－328、miR－21、miR－208a等促进纤维化。lncRNA 中CHRF、H19、MIA已经被证实能调控MF，随着对 miRNA 和lncRNA 研究深入，有望成为心肌纤维化药物治疗的新靶点。 13、中医中药 近年来，中医药抗心肌纤维化的临床应用及科研方面已取得不少成果，对改善其预后等方面具有明显优势。例如徐为民等发现，银杏叶提取物可显著降低 CTCF、TGF－β 的表达，从而可以抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌成纤维细胞Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的分泌。丹参酮ⅡA 通过抑制 RhoA/ROCK 信号通路，从而降低下游促纤维化细胞因子的分泌，减少压力负荷对大鼠的促心肌纤维化作用。但是大部分相关研究仍停留在基础研究阶段，并且多为药效学研究，对心肌纤维化表达调控机制仍不够深入以及缺乏系统的研究。 14.其他 关于改善心肌纤维化的研究还有很多，例如：乙酰水杨酸抑制成纤维细胞的活化；过氧化物酶体增值物激活受体γ激动剂抑制CFs的活化和细胞外基质沉积；松弛素抑制剂抑制CFs的活化和细胞外基质的表达；糜蛋白酶抑制剂抑制炎症通路和CFs增殖；Wnt抑制剂抑制促纤维化细胞因子信号转导和ECM重塑；血管成形术或溶栓术重建狭窄的冠状动脉血流从而保护心肌不被瘢痕组织所取代；心脏再同步化治疗促进逆转心室重塑，抑制成纤维细胞的活动和细胞外基质的沉积。 虽然近年来 MF的基础和临床研究已取得了较多的成果, 但仍存在着许多亟待解决的问题。目前现代医学对其确切的发病机制不十分清楚，尚未找到用于早期诊断的生物标志物，几乎没有专门针对纤维化的治疗药物。现阶段临床用于改善心力衰竭患者预后药物如 ACEI、ARB、β 受体阻断剂和醛固酮受体拮抗剂只能减轻病变程度，减缓心室重塑，难以逆转心肌纤维化。所以未来我们还是应该拓展思路，从新的切入点寻找抗纤维化的干预分子。 2017/11/14 22:07:57 |
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