早读 | 最全骨质疏松药物防治策略出炉

骨质疏松药物

骨质疏松的药物治疗包括：

• 骨健康基本补充剂

• 抗骨质疏松药物

骨健康补充剂包括：

• 钙剂

• 维生素D

抗骨质疏松药物包括：

• 骨吸收抑制剂

• 骨形成促进剂

• 其他机制类药物

• 传统中药

活性维生素D及类似物属于抗骨质疏松药物：

钙是组成人体骨骼的主要元素，充足钙和维生素D营养，对维持人生各个阶段的骨骼健康均发挥重要作用。而针对骨质疏松（OP）人群，钙和维生素D的补充更是必不可少的基础措施，需纳入OP治疗的全程管理。

现阶段中国大部分人群仍处于钙摄入不足状态，并存在维生素D缺乏或不足，建议积极食物补钙和充足日照，对食物中钙摄入不足、日照不足的人群或老年人则需额外补充钙剂和维生素D制剂，以达到合理的钙和维生素D的营养标准，维持骨骼健康和防治OP。

钙

应尽可能通过饮食摄入充足的钙，饮食中钙摄入不足时，可给予钙剂补充。

一旦钙质不足，易引起甲状旁腺素（PTH）分泌增加，使骨吸收增加和骨钙释放入血。

在骨质疏松症的防治中，钙剂应与维生素D和其他抗骨质疏松药物联合使用。

钙的饮食摄入：

1.膳食钙参考摄入量

我国居民每日膳食约摄入元素钙400mg，故尚需补充元素钙约500-600mg/d。 

2.含钙丰富的食物

• 主食类：燕麦、小麦、黑面包、麦片、米、糯米。

• 乳类与乳制品：牛、羊奶及其奶粉、乳酪、酸奶、炼乳。

• 豆类与豆制品：黄豆、毛豆、扁豆、蚕豆、豆腐、豆腐干、豆腐皮、豆腐乳、豆浆等。

• 海产品：鲫鱼、鲤鱼、鲢鱼、泥鳅、虾、虾米、虾皮、螃蟹、海带、紫菜、蛤蜊、海参、田螺、小鱼干、牡蛎、鲍鱼、干贝等。

• 肉类与禽蛋：羊肉、猪脑、鸡肉、鸡蛋、鸭蛋、鹌鹑蛋、松花蛋、猪肉等。

• 蔬菜类：芹菜、油菜、胡萝卜、空心菜、芝麻、香菜、芥兰、雪里红、黑木耳、蘑菇、苋菜、韭菜等。

• 水果与干果类：柠檬、枇杷、苹果、黑枣、板栗、橄榄、柿子、杏脯、橘饼、桃脯、杏仁、山楂、葡萄干、核桃、西瓜子、南瓜子、桑椹干、花生、莲子等。

3.饮食习惯对钙吸收的影响

• 茶水中的茶碱能阻止人体对钙的吸收。

• 吸烟、喝酒、常喝碳酸饮料造成人体酸性化，使人体中的钙流失；而碳酸饮料中还含有磷酸能造成体内钙磷比例失调，直接阻止钙的吸收。 

• 咖啡因能促使体内钙的流失和尿钙排出增多。

• 高盐摄食使尿钙排出增多而大量流失。 

• 饮食搭配不良（如大量草酸、植酸食物与含钙丰富食物混食），使钙形成不溶钙盐沉淀，导致钙无法吸收。

• 钙剂不宜与含油脂过多的食物同食，油脂分解后生成的脂肪酸与钙结合后不易吸收。

钙剂分类：

• 无机钙：碳酸钙、氯化钙、磷酸钙等。

• 有机钙：枸橼酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙、柠檬酸钙、醋酸钙等。

• 无机钙含钙量高，需要胃酸参与，胃酸低下的人群不合适，容易导致胃肠不适。

• 有机钙不需要胃酸参与，吸收率高，副作用小。

• 碳酸钙：含钙量最高，常见不良反应为上腹不适和便秘等，故不适用于胃酸缺乏患者。

• 葡萄糖酸钙：用于老年妇女，糖尿病患者不宜使用，临床上主要用于应急状态下补钙。

• 枸橼酸钙：胃肠道反应小，且枸橼酸钙有可能减少肾结石的发生，适用于胃酸缺乏和有肾结石风险的患者。

• 乳酸钙：长期服用会使体内乳酸根增多，产生疲劳感。

• 磷酸钙：因含有相当数量的磷，不宜用于患有慢性肾衰的患者。

• 醋酸钙的急性毒性较大，过量服用可引起高钙血症、软组织及血管钙化、肾结石等病变。 

服用注意事项：

• 服用钙剂时最好单独服用。

• 如果既需要补钙又需要补铁, 服用时最好间隔2h以上，以保证彼此的吸收不受影响；

• 钙剂每次小剂量摄入时的吸收率远优于一次高剂量摄入时的吸收率，剂量相同，分次服用优于一次服用。如枸椽酸钙、柠檬酸钙、氯化钙等以分次餐前服用为宜；

• 对于单次服用的钙剂，晚上睡前补钙效果更好：

• 晚上睡觉时，胃肠蠕动慢，有利于钙吸收。

• 睡前补钙可减少骨骼重吸收剂 （PTH）在夜间的升高，阻断体内动用骨钙，这个过程约在凌晨3点时速度最快。所以服用时间以PTH分泌最快时前4～5个小时为佳。

• 碳酸钙在酸性环境下吸收更好，碳酸钙与食物一起服用时，由于食物的刺激使胃酸分泌增多，可使钙的吸收效率提高，可以选择随餐服用或是进食后立即服用。而有机钙，无需胃酸活化，不必与食物同服。

• 服钙剂易便秘的患者可选择碳酸钙以外的钙剂。

（姬尚丽,谢忠建.钙剂和维生素D在骨质疏松防治中的经典作用.药品评价[J],2013,10(5):27-44）

用药安全：

• 心血管事件及肾结石风险是对钙剂安全性的主要顾虑，有研究提出大剂量的钙摄入可能增加肾结石、心血管疾病及卒中的风险。但目前循证医学的证据尚不足以证明补充钙剂会增加心血管事件和肾结石风险。

• 高钙血症时应避免使用钙剂。

维生素D

• 包括维生素D2（麦角钙化醇）和维生素D3（胆钙化醇）。

• 维生素D2和D3为无活性形式，两者不能互相转化。

• 在我国维生素D不足状况普遍存在。

（维生素D及其类似物临床应用共识.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志[J].2018,11:-19）

维生素D的来源：

• 外源性（少部分）：植物来源的维生素D2和动物来源的维生素D3，也可通过添加维生素D强化食品（如含维生素D的乳制品）或维生素D制剂摄入。

• 内源性（大部分，占90%）：自身合成，皮肤中的7-脱氢胆固醇经日光照射可转变为维生素D3前体。

• 与外源性维生素D3或D3相比，内源性维生素D3在血液中的半衰期更长。

维生素D来源首选户外阳光暴露

维生素D的代谢：

维生素D需经过两次羟化才能转变为1，25(OH)2D，成为具有活性的D激素。第一步羟化主要在肝脏完成，成为生物可利用的25OHD，第二步羟化主要在肾脏完成。

维生素D的代谢途径

（维生素D及其类似物临床应用共识.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志[J].2018,11:1-19）

维生素D的生理功能：

• 可增加肠钙吸收。

• 促进生长、牙齿健全和骨骼钙化。

• 降低多种慢性疾病患病率，减少多种癌症风险。

• 可保持肌力、改善平衡能力和降低跌倒风险。

• 不足可导致继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨吸收，从而引起或加重骨质疏松症。

影响维生素D水平的因素：

• 维生素D缺乏与环境和遗传因素有关。

• 包括年龄、肤色、季节、地理纬度、海拔、日照时间、着装习惯、防晒措施、饮食习惯、空气污染、肥胖以及影响维生素D代谢的药物等。

• 老年人皮肤维生素Ｄ合成量显著减少。

• 黑色素通过吸收紫外线降低皮肤维生素Ｄ合成。

• 而季节、纬度和海拔不同，紫外线的照射时间与强度差异大，秋冬季比春夏季维生素Ｄ合成少。海拔升高，皮肤合成维生素Ｄ会相应的增加。

• 超重和肥胖人群具有更高的维生素Ｄ缺乏风险。

• 着装习惯和户外活动时间也影响皮肤维生素Ｄ的合成，使用防晒霜可使皮肤合成维生素Ｄ的总量明显下降。

• 食用多脂鱼可补充维生素Ｄ，且野生三文鱼维生素Ｄ的含量比人工饲养者高。

• 城市对流层臭氧量高于农村，致城市居民维生素Ｄ缺乏风险明显升高，农村女性维生素Ｄ水平比城市女性高。

• 空气污染地区维生素D缺乏现象明显高于无污染地区。

• 长期使用某些药物，如苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等，可加快体内维生素D分解代谢而致维生素D缺乏。

维生素Ｄ缺乏的防治策略：

• 预防维生素D缺乏的一般措施：增加日照和富含维生素D食物（如蘑菇，特别是受阳光照射过的干蘑菇（含维生素D2），富含油脂的鱼类（含维生素D3），包括三文鱼、沙丁鱼、金枪鱼，蛋黄、动物内脏等）的摄入是预防维生素D缺乏/不足的经济有效的方法。

• 通常，春、夏和秋季11：00-15：00将面部和双上臂暴露于阳光15-30min（取决于多因素），每周2-3次即可达到预防目的。

• 在夏季暴露皮肤，在户外晒15分钟，约可以产生10000IU的维生素D。

• 缺少日照时建议补充维生素D。

• 补充维生素D时，应首选维生素D3，如果不能得到维生素D3时，可用维生素D2代替，因为维生素D2在维持血清25OHD水平的能力约为维生素D3的30%。

（姬尚丽,谢忠建.钙剂和维生素D在骨质疏松防治中的经典作用.药品评价[J],2013,10(5):27-44）

• 戒烟。

• 限酒。

• 避免过量饮用咖啡。

• 避免过量饮用碳酸饮料。

• 低糖、低盐、低脂肪。

• 尽量避免或少用影响骨代谢的药物。

• 对维生素Ｄ缺乏的防治，建议用普通维生素Ｄ2或Ｄ3制剂。不建议单次超大剂量补充维生素D的用法，不推荐用活性维生素D或其类似物纠正维生素Ｄ缺乏。活性维生素D不如普通维生素D的效果好，也不如普通维生素D安全。

• 但如果患者有肾脏器质性损害，给予活性维生素D将比补充普通维生素D更加优越，但由于给予活性维生素D时，维生素D的缺乏不仅不能得到纠正，反而会加重，因此，在给予活性维生素D时，建议同时补充普通维生素D，以保证有合成1,25(OH)2D能力的细胞得到充足的底物。

（姬尚丽,谢忠建.钙剂和维生素D在骨质疏松防治中的经典作用.药品评价[J],2013,10(5):27-44.）

维生素D用于骨质疏松症防治时，剂量为800-1200IU/d，与中毒剂量相差甚远。

• 相同总剂量的维生素D3通过每周一次或每日一次服用可达到相似的效果，每周一次补充2800U相当于每日补充400U维生素D3，是较安全的剂量。故临床上可每周1次补充，应用方便。此外每周补充5600IU维生素D3也是较为安全的剂量。

每片福美加（阿仑膦酸钠D3片，二膦酸盐和维生素D3的复合片剂）的成分及剂量：

维生素D营养状态的监测：

25OHD在体内的半衰期约21天，是维生素D在体内的主要储存形式。其检测不受进食和生理节律的影响。而1,25(OH)2D半衰期为4-6h，血浓度仅为25OHD的千分之一。因此，临床上推荐用25OHD检测反映个体的维生素D营养状态，而1,25(OH)2D仅应用于某些代谢性骨病的鉴别诊断。

建议筛查25OHD水平的人群：

（维生素D及其类似物临床应用共识.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志[J]，2018,11(1):1-19.）

目前临床常用的血25OHD测定方法为化学发光法，该方法检测的成分不仅包括25OHD3，也包括25OHD2及25OHD代谢产物，但不包括1,25(OH)2D，所检测的成分能够代表体内维生素D营养状态。

维生素D缺乏的诊断标准：

（维生素D及其类似物临床应用共识.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志[J]，2018,11(1):1-19.）

在治疗骨质疏松症的过程中，建议定期监测患者血清25OHD和甲状旁腺素水平，以指导调整普通维生素D的补充剂量，建议至少将血清25OHD浓度调整到20ug/L(50nmol/L)以上，最好在30ug/L(75nmol/L)以上，以防止维生素D缺乏引发的继发性甲状旁腺功能亢进症和骨密度的降低。

维生素D的安全性：

• 钙剂和维生素D制剂的剂量应个体化，必须定期监测血钙磷水平及尿钙排量，治疗目标为维持血钙水平低于正常或位于正常低值范围。

• 生理剂量补充普通维生素D导致高钙血症的风险非常小，不需常规监测血钙及尿钙。

• 有肾功能减退时，宜用活性维生素D。

• 生理剂量补充普通维生素D导致高钙血症的风险非常小，不需常规监测血钙及尿钙。

• 有肾功能减退时，宜用活性维生素D。

• 过量补充维生素D可能导致尿钙升高，尿钙持续超过10mmol/d（400mg/d）可能增加肾结石和肾脏钙盐沉着的风险。

• 同时常规剂量补充维生素D也不增加心脑血管事件风险，甚至可能有保护作用。

• 维生素D缺乏和过量都可能与血管钙化的发生相关。

钙尔奇D（通用名称碳酸钙D3片）：

钙尔奇D600片剂，每片可提供元素钙600mg，维生素D3 125IU

钙尔奇D300咀嚼片，每片可提供元素钙300mg，维生素D3 60IU

活性维生素D及其类似物

• 有1α羟维生素D3(α-骨化醇)和1,25双羟维生素D3(骨化三醇)两种，因不需要肾脏1α羟化酶羟化就有活性，故得名为活性维生素D及其类似物。

• 活性维生素D及其类似物更适用于老年人、肾功能减退以及1α羟化酶缺乏或减少的患者。

• 1,25(OH)2D3不需经肝、肾羟化就具有生物活性效应，而1α(OH)D3需经肾脏25羟化酶羟化为1,25(OH)2D3才具有生物活性效应。

• 在治疗骨质疏松症时，可与其他抗骨质疏松药物联合应用治疗。

肝功能不全可能会影响疗效，不建议用于这些患者。

活性维生素D配伍禁忌：

• 活性维生素D代谢物与噻嗪类利尿剂合用，有发生高钙血症的风险。

• 糖皮质激素对维生素D有拮抗作用，可减少消化道对钙、磷的吸收。

• 雌激素可增加钙吸收，应相应减少活性维生素D用量。

• α-骨化醇与含镁制剂并用，可致高镁血症，应予慎用。

• 洋地黄与维生素D同用时应谨慎，因为维生素D可引起高钙血症，易诱发心律失常。

• 高磷血症伴肾性佝偻疾病禁用。

• 妊娠期使用过量可导致胎儿畸形，甲状旁腺功能抑制而使新生儿长期低血钙抽搐，应慎用。

活性维生素D的疗效评估：

使用活性维生素D的患者，不能根据血清25OHD浓度调整药物剂量，而可根据血清PTH水平及骨转化生化指标，评估药物疗效。

（维生素D及其类似物临床应用共识.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志[J]，2018,11:1-19.）

活性维生素D的安全性：

• 活性维生素D及其类似物( 骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨化醇等) 导致高尿钙的风险明显高于普通维生素D，特别是联合补充 钙剂时。

• 活性维生素D剂量越大，发生高钙血症的风险越高。

• 活性维生素D的半衰期短，一旦发现用药期间出现高尿钙或高血钙，应立即减量或停药，特别需要注意同时减少钙剂和含钙食物的摄入，血钙水平多数能很快恢复。

• 对于需要长期使用活性维生素D治疗的患者，建议在启动治疗后的1、3及6个月分别监测尿钙磷及血钙磷水平，此后建议每年监测两次血钙磷、尿钙磷及肾功能，以确定长期治疗方案的安全性。

• 慢性肾功能不全需持续透析的患者，无法测定尿钙磷，使用活性维生素D期间需动态监测血PTH、血钙、血磷是否控制达标，并每年监测异位钙化情况，根据结果及时调整药物剂量。

（维生素D及其类似物临床应用共识.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志[J]，2018,11:1-19.）

来源：本文由供稿单位提供，仅供学习交流，作者为林晓毅老师（授权好医术发布）