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近日安徽医科大学第二附属医院神经外科赵兵教授团队接诊VHL综合征一例，现汇报如下： 患者，男性，19岁，3个月前开始自觉头晕不适，当时未予重视，近一个月头晕症状加重，且伴有明显的头痛及恶心呕吐，一周前开始行走不稳，三天前头痛症状明显加重，嗜睡，伴有频繁喷射性呕吐，当地医院头颅CT提示：右侧小脑半球囊实性占位，幕上脑室系统明显扩张。为求进一步治疗入住我科。 PE：神志嗜睡，双侧瞳孔等大等圆直径2mm，光反应稍迟钝，四肢肌力肌张力大致正常，闭目难立征、跟膝胫试验、指鼻试验阳性。  T1WI提示右侧小脑半球一囊实性占位，实性部分呈等T1信号，囊性部分呈长T1信号，边界清楚，四脑室受压明显。  T2WI提示右侧小脑半球一囊实性占位，实性部分呈稍长T2信号，囊性部分呈长T2信号，边界清楚，四脑室受压明显。  T1WI增强扫描提示右侧小脑半球一囊实性占位，实性部分明显均匀强化，囊性部分及瘤壁无强化，边界清楚，四脑室受压明显。  T1WI冠状位增强扫描见延髓背侧一类圆形实性结节，明显均匀强化。  T1WI轴位增强扫描见松果体区一囊实性占位，实性部分明显均匀强化，边界清楚。 术前计划一期切除右侧小脑半球及松果体区占位，术中后正中入路枕下开颅，先行切除右侧小脑半球肿瘤结节，囊腔内可见黄色清亮囊液，瘤结节质韧，肉红色，血供极其丰富，小脑表面可见粗大迂曲供血动脉，显微镜下全切瘤结节。脑压下降后经幕下小脑上入路拟切除松果体区囊实性肿瘤，但术中探查见肿瘤和大脑深部静脉关系密切，显露困难，遂结束手术，拟后期进一步行立体定向放射治疗。  术后MRI增强扫描见小脑半球肿瘤切除满意，幕上脑室系统明显缩小。 患者一般情况明显好转，头痛症状消失、共济失调症状也明显改善，活动如常，步行出院。  术后病理证实为：血管母细胞瘤，免疫组化结果：CD31(+)，CD34(+)，S-100(部分+），GFAP（-），NSE（-），CKpan（-），EMA （-），α-inhibin（-），CD56 （-），Pax-8 （-），Ki-67 （约10%+）。  上腹部CT增强扫描提示肝脏左叶血管瘤。  上腹部CT增强扫描提示胰腺内可见多发囊肿。 全脊髓MRI扫描未见脊髓病变。 进一步追问病史：患者母亲有多发胰腺囊肿病史，颅内未进一步检查；患者表弟1（大姨儿子）因颅内占位性病变于外院行手术治疗，术后病理提示血管母细胞瘤；患者表弟2（小姨儿子）外院行头颅MRI检查提示颅内多发囊实性占位，未行手术治疗。 VHL 综合征是一种罕见的常染色体显性遗传的家族性多系统肿瘤综合征，国外发病率约为1/45 500 至1/36 000。1904 年和1926 年Von Hippel 和Lindau 分别报道了此病。为纪念两位教授，1964 年Melmon 和Rosen 将此类家族遗传性肿瘤综合征命名为Von Hippel-Lindau 综合征。 1993 年Latif 等发现了VHL 基因，并进一步定位于第3 号染色体短臂3p25~26 上。正常状态下VHL 基因是一种肿瘤抑制基因，含有3 个外显子和639 个核苷酸，编码一条213 个氨基酸的肽链（VHL 蛋白），在调节血管内皮生长因子的表达方面起重要作用。VHL 基因的丢失、突变和甲基化失活等导致VHL 蛋白不能正常合成，使血管不能正常生长，从而导致肿瘤的发生。 VHL 的外显率较高，至65 岁可达到90%以上，其发病年龄26.3~30.9 岁，平均寿命＜49 岁，其主要死亡原因是中枢神经系统血管母细胞瘤的破裂出血、肾细胞癌转移和嗜铬细胞瘤引起的恶性高血压等。 VHL 综合征临床诊断标准：（1）有家族史的患者，只要存在上述病变中的任何一种即可确诊。（2）无明确家族史的散发患者，需要有2 个以上（含2 个）的血管母细胞瘤或1 个血管母细胞瘤伴有1 个或多个内脏肿瘤的表现方可确诊。VHL 基因分析是诊断VHL 综合征的金标准。 VHL 综合征分型：VHL-1 型不伴有嗜铬细胞瘤；VHL-2 型伴有嗜铬细胞瘤：VHL-2A 包括嗜铬细胞瘤及其他脏器病变，但不包括肾细胞癌；VHL-2B包括嗜铬细胞瘤及肾细胞癌；VHL-2C 仅含有嗜铬细胞瘤。 VHL 综合征的中枢神经系统病变 约60%~80%的VHL 综合征患者存在中枢神经系统血管母细胞瘤，多见于20~30 岁。血管母细胞瘤是相对良性的肿瘤，WHO中枢神经系统肿瘤分级为Ⅰ级。手术完全切除可治疗其引起的症状。由于肿瘤富于血管，常于术前栓塞血管来降低术中出血量和死亡率，术后并发症也较少。目前一般认为血管母细胞瘤是非转移性肿瘤，罕见情况下可发生弥漫性生长和播散性种植。但常可局部复发，文献报道复发率为15% ～ 27%。 VHL 综合征的视网膜病变 约50%~60%的VHL综合征患者出现视网膜血管母细胞瘤，多见于10~30岁。该病可导致视网膜出血、视网膜脱落甚至失明，临床诊断主要依靠眼底检查。 VHL 综合征的胰腺病变 35%~70%的VHL 综合征患者存在胰腺病变且胰腺病变对于诊断VHL 综合征比较特异，病变类型包括单发或多发的胰腺囊肿、囊腺瘤、囊腺癌、内分泌肿瘤或转移癌等，其中以胰腺多发囊肿和浆液性囊腺瘤最多见。胰腺多发囊肿可表现为满布胰腺、大小和数量不等的囊性病变，约40%的患者可见囊壁细小钙化。 VHL 综合征的肾脏病变 30%~50%的VHL 综合征患者有肾囊肿，可分为单纯性肾囊肿、复杂性肾囊肿、恶性囊肿（囊性肾癌）；28%~45%可伴有肾细胞癌，两种病变常混合存在。肾血管瘤、腺瘤、血管平滑肌脂肪瘤等少见。单纯性肾囊肿常表现为双侧多发，常无症状，无需特殊处理。复杂性肾囊肿可能是肾癌的前体，需密切随访，如发现囊肿增大并伴有囊内或囊壁可疑病变时需考虑恶性囊肿的可能，需积极处理。 VHL 综合征的嗜铬细胞瘤 11%~19%的VHL 综合征患者可有嗜铬细胞瘤，其发病平均年龄为28 岁，约50%~80%为双侧，约5%为恶性。VHL 综合征的嗜铬细胞瘤多数位于两侧肾上腺内，恶性率较低，特性常不可预测，良恶性之间可转变，无症状者亦可突然危及生命。约5%的VHL 综合征患者死于嗜铬细胞瘤引起的恶性高血压。 VHL 综合征的其他病变 25%~60%的男性VHL综合征患者可出现双侧附睾乳头状囊腺瘤。附睾乳头状囊腺瘤为来源于附睾输出管的良性肿瘤，附睾的头部多见，多表现为无痛性阴囊肿块，部分患者伴有附睾输出管慢性梗阻导致的不育。当附睾乳头状囊腺瘤合并有肾细胞癌时，不可误诊为肾细胞癌的附睾转移。女性患者则可发生子宫阔韧带囊腺瘤，影像学和组织学表现与附睾乳头状囊腺瘤类似。一般无特殊处理。 VHL 综合征为遗传性疾病，临床少见，且表现多样，可累及多个系统，临床医师需提高对此病的认识，当发现患者存在中枢神经系统或视网膜肿瘤、胰腺或肾脏等多发内脏肿瘤时，应考虑VHL 综合征的可能，在全面检查的同时需详细了解患者的家族史，一旦确诊后在治疗患者的同时需对其家属进行相关的检查、治疗及随访。 参考文献： |
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