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首都医科大学附属北京地坛医院 肝纤维化/肝硬化是多种病因导致的慢性肝病进展的重要病理结局，若不能有效干预可危及患者的生命。肝硬化主要分为代偿期和失代偿期，不同时期肝硬化逆转表现不尽相同。其中，代偿期肝硬化逆转主要体现在组织学，而失代偿期逆转则指的是临床症状的缓解。因此，探讨并明确肝硬化发生逆转的评价手段尤为重要，也就是达到“point of return”。本文主要介绍并探讨肝硬化逆转后，临床常见评估指标的应用。 1 血清学指标的临床评估应用 血清学指标是临床工作及研究中最常用的监测指标，包括直接血清学指标和间接血清学指标，其操作方便快捷可重复，是临床医师在日常工作及随访中监测患者病情变化的常规检测项目。好的血清学指标不仅可以诊断肝纤维化/肝硬化的分期，还需要能够反映肝硬化的动态变化。目前，随着多种高效抗病毒药物作为一线治疗后，评估肝硬化逆转的标志物成为研究关注点。 1.1 常见的临床指标 为了方便快捷的评价肝纤维化，研究整合多项血清学指标提出了多种无创模型：如基于慢性丙型肝炎（CHC）患者建立的APRI（包括AST及PLT）、FIB-4（包括ALT、AST及PLT）等，还有少量基于慢性乙型肝炎（CHB）患者建立的Hui指数（包括胆红素、Alb及PLT）、Zeng指数等。然而，这些无创模型均是为诊断肝纤维化进展期建立的，是否可以用来评估肝硬化的逆转，肝病学界均非常关注。 目前临床上开展了一系列研究进行评估验证，且大多是在CHC患者中展开研究。Shiffman等研究发现，病理证实的丙型肝炎肝硬化患者经过抗病毒治疗后，50%肝硬化患者获得组织学逆转，PLT与APRI同样得以显著改善；进一步分析显示肝纤维化分期的降低与炎症评分的改善呈线性相关。在脂肪性肝炎干预后逆转的研究中，研究者发现干预生活方式一年可致20%的患者出现肝纤维化逆转，其中治疗结束时的糖化血红蛋白、PLT及ALT正常化与肝纤维化逆转显著相关，而APRI及FIB-4与脂肪性肝纤维化逆转并无相关性。还有研究者认为FibroTestTM（包括GGT、TBil、α2-巨球蛋白、载脂蛋白A1及结合珠蛋白）与肝纤维化分期变化相关，并将FibroTestTM分值下降超过0.2定义为纤维化逆转。这提示临床医师在评估各种病因导致的肝硬化逆转时，可灵活选择不同模型进行初步的判断。 而在近期，Dong等在164例行两次肝穿刺的CHB患者中，分析了多个无创诊断模型对肝纤维化/肝硬化的效能，无创模型包括前面提到的APRI、FIB-4以及Hui指数等，结果发现无创指标的变化并不能预测Ishak评分的改变，也就是肝纤维化/肝硬化的进展或逆转。此前，一项包含CHB相关肝纤维化患者（其中肝硬化占24%）的研究数据支持以上结果。该研究同样在抗病毒治疗前后行两次肝穿刺以明确组织学变化，发现APRI或FIB-4在治疗240周后并不能准确诊断肝硬化，并且二者的改善与治疗后肝硬化的组织学逆转并无相关性。综上，目前以血清学指标为基础的预测模型在监测以及评估肝硬化逆转方面仍存在争议，可能在反映肝组织学逆转上存在偏差，并且尚无明确的逆转临界值，因此，还需更多的临床数据提出并验证针对不同病因的指标或模型。 1.2 病毒学应答 在抗病毒治疗过程中，持续病毒学应答（SVR）是临床医生密切关注的一个指标。然而，病毒的清除能否反映肝硬化逆转呢？多项临床研究在CHC患者中进行验证并给出了肯定答案。研究发现，获得SVR的肝硬化患者比未获得SVR者更易实现逆转。此外，有研究还发现SVR与肝脏硬度值（LS）下降超过20%显著相关。Bruno等入组了代偿期肝硬化的CHC患者，并对F4期的患者进行定期胃镜随访监测，发现获得SVR可以减少肝硬化患者中食管胃底静脉曲张的发生，并且能够抑制肝硬化的进展。综合以上研究，提示获得SVR可以评估丙型肝炎肝硬化的逆转，也就是说有效去除损伤刺激因素，可以促进肝硬化逆转。 1.3 直接血清学指标 直接血清学指标是指细胞外基质形成与降解的代谢产物，如透明质酸、基质金属蛋白酶等。鉴于目前间接血清学指标并不能很好的反映肝硬化的逆转，研究者将目光转向评估新的直接血清学指标。加强的肝纤维化（enhanced liver fibrosis，ELF）评分是整合3种直接指标的模型，包括PRO-C3、透明质酸以及基质金属蛋白酶抑制剂1。Tanwar等评估了ELF评分在监测肝纤维化/肝硬化逆转的实用性，发现CHC患者经过12个月的抗病毒治疗后，ELF评分较基线期的改变可预测24个月时肝纤维化/肝硬化的组织学变化。也就是说，如果治疗12个月后ELF评分降低，那么治疗24个月后肝纤维化Ishak分期下降即实现组织学逆转。但研究者并未阐明逆转人群中肝硬化患者所占的比例。近日，有研究报道胶原片段PRO-C5含量较低可以预测肝纤维化逆转，含量升高与肝硬化期的门静脉高压有关，这可能与形成V型胶原后调控纤维束结构有关。这些指标的优势在于不受病因限制，然而研究仅阐明与逆转的关系，却并未给出临界值。 2 LS在肝硬化逆转中的评估 目前LS测定方法包括瞬时弹性成像、脉冲辐射力成像、2D-剪切波弹性成像及磁共振弹性成像等。临床研究表明，LS与肝纤维化的严重程度具有很好的相关性，有效控制病因以后肝硬化患者的LS值显著下降。 LS能否评估肝硬化逆转或者失代偿事件的发生，临床开展了多项研究进行验证。一项肝移植术后再次感染HCV者的研究显示基线期的LS可以预测治疗后肝硬化逆转，但并未表述评估逆转的临界值。Liang等对治疗前后行两次肝穿刺的肝纤维化/肝硬化患者进行分析后发现，校正ALT及Knodell评分后，LS变化超过30%以上与Ishak分期改变独立相关。此外研究者认为，治疗52周后LS下降的比例与104周时肝纤维化逆转独立相关，可预测纤维化逆转。 基线期以及治疗过程中的LS与肝硬化逆转显著相关，但逆转的具体临界值如何界定呢？Kim等对209例显著肝纤维化及肝硬化CHB患者（根据超声下表现诊断肝硬化）进行LS监测，发现抗病毒治疗2年后患者LS显著下降，并且LS小于11.6 kPa时发生肝细胞癌的危险性减少。巴西一项研究深入分析发现，当治疗前患者LS超过21 kPa、肝静脉压力梯度大于10 mm Hg时发生逆转的可能性小，但在准确评估肝硬化逆转时是否存在门静脉高压仍有争议。还有研究者认为，将LS为12 kPa作为临界值来评估肝硬化逆转情况并不合适，因为这一标准是基于病毒未清除的患者建立的。然而，LS的测定容易受到肝脏本身炎症（如转氨酶水平）、肥胖等多种因素的干扰，评估LS的准确度尚有争议，并且在逆转时具体临界值的界定还有待考证。 3 肝穿刺活组织检查在肝硬化逆转中的评估 一直以来，临床医生认为肝穿刺活组织检查是评估肝硬化逆转的“金标准”。目前最常应用的评分系统包括Knodell评分系统、Ishak评分系统及Metavir分期系统等，既往研究多以评分下降超过1期作为肝纤维化/肝硬化逆转的标准。2000年，肝脏病理学家Wanless等通过对不同病因的肝硬化患者肝穿刺组织进行染色分析，发现并总结出反映肝脏修复（即肝硬化逆转）的相关因素，包括纤细断裂的纤维间隔、孤立的粗胶原纤维、残留的肝静脉瓣伴肝细胞垂入、小再生结节、异位的门静脉等特征。另外，法国病理学家Bedossa也提出肝硬化逆转的必要机制包括纤细的纤维间隔、肝细胞再生、小叶结构的重构。以上组织学的特征为临床工作中判断患者是否存在逆转提供了很重要的指导作用。近期有研究者在肯定上述发现的基础上，进一步补充了肝硬化不易逆转的特征，包括纤维间隔中有交联的胶原和弹性蛋白沉积以及血管改变。进而，当纤维间隔中交联的胶原及弹性蛋白减少或消失能否促进肝硬化逆转，研究者们已经在动物实验中给予了肯定答案，在临床试验中仍有待验证。 鉴于既往评分系统并不能完全反映治疗后肝硬化逆转时组织学改变，北京友谊医院贾继东、尤红教授团队提出了新的评估分类标准“北京标准”，即P-I-R分类。通过对肝穿刺组织中纤维间隔特征的评估，将其分为以进展为主型（P）、不确定型（I）以及以逆转为主型（R）。其中，以逆转为主型的肝组织多表现为纤维间隔纤细，胶原紧密，炎症细胞等较少，胶原染色较浅。研究发现，恩替卡韦抗病毒治疗78周后，有88%的CHB患者同时获得组织学逆转（Ishak评分超过1期）以及“北京标准”判定为以逆转为主型，此时肝纤维化/肝硬化为绝对逆转。值得注意的是，抗病毒治疗后35例Ishak分期无改善的CHB患者，有25例肝穿刺表现符合上述逆转描述，按照“北京标准”判定为以逆转为主型，提示其肝纤维化/肝硬化可能逆转。这也就是说即使治疗后病理分期无变化，如果肝穿刺组织中出现以上组织学特征，肝纤维化/肝硬化也可能会发生逆转；此外，还可以部分解释有些患者治疗前后Ishak评分无变化但肝脏弹性有显著改善。这一新的评估标准不仅可以评估肝纤维化/肝硬化的动态变化，还可以为治疗后肝纤维化的发展方向提供信息。北京标准为肝纤维化/肝硬化在治疗后的逆转评估提供了有利的补充及扩展，为其病理评价提供了更多的组织学信息；这也提示在有效抗病因治疗的时代，需要提出更多针对治疗后肝组织病理（尤其在肝纤维化/肝硬化逆转中）特征的评价标准。 为了进一步探讨逆转时纤维间隔中胶原的特征，尤红教授团队利用二次谐波技术发现慢性乙型肝炎相关的纤维化/肝硬化逆转主要发生在纤维间隔区，并且纤维间隔平均宽度与肝纤维化/肝硬化逆转独立相关，其临界值为30 μm。因此，传统评分系统联合新的分类标准及技术可较为全面的用于评估CHB相关肝硬化患者的逆转，而能否应用于其他病因相关的肝硬化尚需临床验证。 4 小结 随着HCV感染可以病因治疗进行根治，乙型肝炎抗病毒治疗的长期病毒抑制作用以及抗纤维化治疗药物的应用，对监测肝硬化动态变化的方法要求也更为精准。新的评估手段不再仅仅满足于临床分期的诊断，更多的在于评估肝硬化能否逆转，何时逆转及临界值判定等临床亟需解决问题，提示将来需要更多的临床循证医学证据来证实肝硬化逆转的临床评价标准。 引证本文：赵文姗， 谢雯. 肝硬化逆转的临床评价[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(4): 724-727. |
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