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中国医科大学附属第一医院 酒精相关性肝病（ALD）的疾病谱包括脂肪变性、酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH)、进行性肝纤维化和肝硬化。AH往往缺乏典型的临床表现，部分患者初次就诊时即表现为重症AH。重症AH可以发生在ALD的各个阶段，约80%的重症AH患者可能存在肝硬化，基础肝功能较差，一旦合并感染或在短期内大量饮酒，便可能导致急性肝功能失代偿，出现1个或多个并发症，甚至合并其他器官功能衰竭，即ALD相关慢加急性肝衰竭（ALD-ACLF）。ALD-ACLF的预后极差，短期病死率很高，目前尚缺乏有效的治疗方法。本文将着重对重症AH和ALD-ACLF的概念、诊断和治疗，以及肠道功能障碍在重症AH和ALD-ACLF中的作用作一阐述。 1 重症AH的概念 重症AH以快速进展或加重的黄疸、凝血异常及肝脏相关并发症等为主要表现，且此前8周内有大量饮酒史，Maddrey判别函数（MDF）＞32或终末期肝病模型（MELD）＞20，并除外其他原因引起的肝病。目前，尚缺乏对该病的充分认识和及时治疗方案，易导致肝内炎症级联反应发展，出现全身炎症反应综合征（SIRS），后者又是增加酒精性肝硬化患者30 d病死率的独立预测因子。SIRS一旦合并感染，便可能导致急性肝功能失代偿，出现1个或多个并发症（如腹水、肝性脑病、消化道出血、细菌性腹膜炎等），甚至合并其他器官的功能障碍。 2 ACLF的概念 ACLF是近年定义的与肝硬化相关的并发症或不良临床事件。在已知或潜在的慢性肝病基础上，由于肝内或肝外的急性打击作用，导致肝功能急性失代偿，并出现器官或系统功能衰竭，与进行性器官衰竭和较高的短期病死率有关。ALD和慢性病毒性肝炎是最常见的基础肝病，部分患者常常无法确认发生ACLF的诱因。在已知的急性打击诱因中，最常见的有短期内大量饮酒或狂饮、慢性病毒性肝炎复发和感染等。 目前，被广泛接受的ACLF概念是由亚太肝病学会（APASL）和欧洲肝病学会（EASL）提出的。由于研究背景不同，两者提出的ACLF概念在具体内容上有所不同，但随着研究的不断进展，两者对ACLF的概念中的主要内容已趋于一致。在2009年APASL提出的ACLF定义中，强调“急性打击”为肝脏本身，如嗜肝病毒感染、乙型肝炎复发、酒精、肝毒性药物和消化道出血等。2013年，Moreau等在CANONIC研究中对1343例肝硬化和急性肝功能失代偿的住院病例进行系统分析，对伴有或不伴有肝脏以外器官衰竭分别进行比较，发现2个人群的临床特点、预后等差异明显，因此提出了不同于APASL的ACLF概念，即“急性打击”的时间范围更长（如入院前3个月内反复狂饮），打击的来源包括肝内因素（如肝炎、经颈静脉门体分流术等），也包括肝外因素（如细菌感染等）。在CANONIC研究中，包括肝脏在内的各个器官的功能评价基于序贯器官衰竭评估（SOFA）系统，同时结合肝病特点，对其中的部分内容进行调整。APASL参考了CANONIC的研究结果，在2014年对ACLF的概念进行了更新，并指出“急性打击事件”也包含肝外因素，但考虑到ACLF的核心表现是肝衰竭，因此仅在患者受到肝内或肝外打击后出现以肝衰竭为主要表现时方可诊断为ACLF。 临床上，ACLF一般表现为近4周突然出现极度乏力和食欲减退、进行性胆红素水平升高和凝血障碍、无或有肝性脑病等症状，且至少存在1个器官或系统（肝脏、肾脏、脑、凝血功能、循环系统或肺部）功能衰竭。按照2014年APASL的诊断标准，黄疸［血清胆红素≥5 mg/dl(85 μmol/l)］和凝血障碍［国际标准化比值（INR）≥1.5或PTA≤40%］在诊断肝衰竭时是必需的。由此可见，ACLF不仅是肝脏本身的功能急剧恶化，更重要的是，在这个概念中还包括全身至少1个重要器官或系统功能衰竭，这是与重症AH本质的区别。 3 重症AH与ALD-ACLF的区别与联系 一部分AH的发展过程可能是隐匿的，缺乏典型的临床表现和生化改变。在狂饮的作用下，AH（大部分在肝硬化的基础上）患者迅速表现出进行性黄疸和凝血异常等（但无出血和食欲的明显改变）重症AH的特点。持续狂饮或合并感染导致重症AH进行性恶化，易出现ALD-ACLF，也有学者认为两者是重叠发生的。随着ACLF严重程度的增加，患者短期病死率显著升高。由此可见，AH、重症AH和ALD-ACLF是疾病发展的不同阶段，在临床表现、治疗方案和预后等方面显著不同。也与其他原因（如肝炎病毒感染）导致的ACLF在发病机制等方面有重要的区别。 当器官衰竭早期或器官衰竭表现不典型，临床上以肝脏相关的症状为主要表现时，容易将重症AH与ALD-ACLF混淆。此时，需要对两者进行鉴别诊断。重症AH的发病机制之一是活性氧激活引起的肝细胞损伤和坏死，此时的炎症表现是非感染性的，也是应用激素治疗的病理生理基础之一。在肝细胞损伤的基础上，进行性胆红素水平升高和凝血障碍，而ALT和（或）AST水平轻度升高（甚至与胆红素水平交叉，形成“酶黄分离”现象），临床表现为无或轻度乏力和食欲减退，无肝性脑病或细菌感染。此时，为了迅速控制肝脏炎症反应，在合适的时机及时应用激素治疗对控制疾病进展有所裨益。ACLF的一个重要诱因是细菌或病毒感染，与重症AH的非感染性炎症表现不同，在诊治过程中应时刻警惕，有感染迹象时应该积极寻找感染源，确定感染部位，同时还要考虑到潜在的ACLF。此外，对重要脏器进行功能评估，判断是否有脏器功能衰竭，有助于判断是否发生ACLF。 胃肠道功能在某种程度上可以辅助判断是否存在ACLF。在ACLF诊断标准中并不包含胃肠道功能评价。笔者在实际工作中观察到，ACLF发展过程中胃肠道也常常受累，表现为食欲减退、厌食、进行性加重且难以纠正的腹胀等。但可能由于症状发展缓慢且缺乏有效的干预措施，在临床实际工作中肠道症状往往被忽视，缺乏系统、深入的研究。明显的食欲减退或厌食是肠道功能障碍（中期）或肠衰竭（晚期）的重要标志，也是终末期肝病常见的表现之一。有无肠衰竭可以帮助鉴别重症AH是否进展为ALD-ACLF。结合ALD-ACLF与重症AH的这一不同表现，本科经过近20年的临床实践，将胃肠道功能改变作为患者是否有应用激素指征的判断指标，并对重症AH患者及时应用激素冲击治疗，取得了较好的临床效果。 4 肠道“渗漏”在重症AH和ALD-ACLF中的作用机制 肠道黏膜屏障及功能障碍越来越受到重视，肝-肠轴失衡引起的肝损伤也是ALD-ACLF的重要发病机制之一。 酒精对肠道生物屏障的破坏，间接导致肝损伤。肠上皮细胞作为第一道屏障能够阻止大部分肠道细菌移位，使得在正常肠道中仅有很少数量的细菌能够到达肝脏，从而防止过多肠道细菌移位，避免肠道微生物与宿主的免疫系统接触。酒精及其代谢产物损伤肠道黏膜，使其屏障功能受损。酒精及其代谢产物乙醛能够抑制肠黏膜紧密连接蛋白表达和黏连蛋白表达；过量饮酒使低氧诱导因子1α表达减少，导致肠上皮紧密连接蛋白表达明显降低，同时包括肠三叶因子和p糖蛋白在内的一些保护性因子表达减少，肠道通透性显著增加，促进细菌移位。狂饮可以增加肠道TNFα的表达，干扰紧密连接的功能，促进黏膜屏障功能障碍的发生发展。此外，狂饮还可以增加肠道细胞凋亡，直接影响黏膜屏障的完整性。酒精及其代谢产物乙醛能够改变肠道菌群的种类和数量，重症AH患者肠道细菌的多样性和丰度较正常人均有明显下降，分枝杆菌过度生长，拟杆菌类数量增加而厚壁菌减少，且在一定时间内相对稳定。 机体在对抗感染性和非感染性威胁时往往触发体内的免疫反应，过激的免疫反应在ACLF的发生中发挥核心作用。G-杆菌是肠道内常见细菌，能够通过Toll样受体（TLR）4介导肠上皮细胞吞噬细菌等机制移位至肠道屏障以外，与脂多糖和组织的代谢产物一起“渗漏”至门静脉并进入肝脏。这些病原体相关分子模式（PAMPs）被肝脏内Kupffer细胞上的TLRs等受体识别并结合，激活Kupffer细胞，随即触发炎症反应，进而激活转录因子，促进大量炎症因子（如TNFα、IL-6和IL-1β）转录。此外，该信号通路还可以通过NOD样受体和炎症体激活IL-1β，促进肝细胞坏死、凋亡或焦亡。细胞死亡的产物作为损伤相关分子模式（DAMPs）又通过TLRs、NOD样受体和炎症体等方式激活免疫细胞（如巨噬细胞），产生大量促炎细胞因子（如IL-1β和IL-18），进一步造成细胞损伤。细胞外基质也可以作用于DAMPs，触发宿主产生促炎因子。大量的促炎因子吸引中性粒细胞和单核巨噬细胞参与到炎症反应中。此外，肠道来源的PAMPs与肝细胞来源的DAMPs激活Kupffer细胞中的炎症体和Kupffer细胞释放的IL-1β还能够进一步活化肝星状细胞，促进肝脏炎症和纤维化进展。 5 ACLF的评估 慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评估（CLIF-SOFA）是ACLF器官损伤的重要评估系统。CLIF-SOFA系统包含6个器官或系统，分别是肝脏、肾脏、脑、凝血、循环和肺。评价指标分别为胆红素、肌酐、肝性脑病分级、INR、平均动脉压、PaO/FiO2或SpO2/FiO2，每个指标的评分范围在0~4分之间，得分越高提示器官损伤越重。上述指标具有易获取、应用方便等特点，广泛应用于临床。ACLF根据器官衰竭的个数可分为1~3级，受损器官越多，28 d病死率越高。肾功能是影响28 d病死率的重要因素。当只有肾衰竭、2个及以上器官衰竭、或1个肾脏以外的器官衰竭伴有肾功能损伤和（或）轻-中度肝性脑病时，28 d病死率明显升高。有报道，CLIF-SOFA预测ALD-ACLF患者的28 d和90 d的病死率效果与MDF、年龄/血清胆红素/INR/血清肌酐评分（ABIC）、格拉斯哥AH评分（GAHS）、MELD和MELD-Na评分相当。CLIF-SOFA（≥8分）预测28 d病死率的敏感度和特异度分别为78.1%和79.7%，而MDF（≥32）和MELD（≥21）的特异度只有50.9%和57.8%。CLIF-SOFA（≥8分）预测28 d和90 d病死率的阴性预测值分别为96.4%和898%。与MELD、MELD-Na、Child-Tureotte-Pugh等评分系统相比，CLIF-SOFA评分能够更好地预测ALD-ACLF患者肝移植（LT）术后机械支持和重症监护治疗的风险和短期死亡风险。未行LT的ACLF患者28 d和90 d的病死率极高，尤其是ACLF-2和ACLF-3的患者28 d病死率分别为41.7%和91.8%，90 d病死率更是分别高达76.2%和98.8%。对ACLF患者的评估也应该是一个动态过程，除了入院评估，入院后还应该动态观察疾病进展的过程，反复进行评分。有文献报道，在诊断ACLF后的3~7 d内再次评分能够更好地预测患者的短期预后。 CLIF-SOFA评分系统中判断肝功能的胆红素和凝血系统中的INR（包括PLT水平降低）与重症AH的评分系统（MDF、ABIC、GAHS、MELD和MELD-Na）是重叠的，如果套用CLIF-SOFA评分进行分级，重症AH均达到ACLF 2级以上。但是，CLIF-SOFA评分系统特别强调了肾功能的地位，肾功能障碍是必备条件。也就是说，即使胆红素和凝血异常均达到3分以上，没有同时出现肾功异常时，不能诊断ACLF。因此，CLIF-SOFA评分系统如何应用于重症AH和ALD-ACLF的界定仍需临床实践的探讨。 6 重症AH和ACLF的治疗 重症AH治疗的一线药物仍然是糖皮质激素。ALD-ACLF的治疗手段有限，不同个体的治疗效果差异较大，有条件时最好在重症监护室内进行系统监护和治疗。 6.1 营养支持治疗 AH患者常常处于高代谢状态，该人群的静息能量消耗有所增加。ALD不仅损伤肠道和肝脏，胰腺功能也常常受累，表现为胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱，并进一步促进ALD发展。ALD患者的病理生理表现为糖原储备减少、糖异生增加，进而由以碳水化合物为主的代谢转为以脂肪代谢为主。重症营养不良与重症AH患者的30 d病死率显著相关。营养支持治疗是重症AH和ALD-ACLF患者的基础治疗，首先要保证每日足够的能量摄入。正常摄入蛋白并不会增加肝性脑病的风险，但应补充支链氨基酸。对于可以经口进食的患者应鼓励经口进食，如经口摄入的能量不能满足日常需求，可以通过鼻胃管适当补充肠内营养。 6.2 糖皮质激素 糖皮质激素在重症AH治疗中的作用一直存在争议，争议的关键在于感染问题和临床获益。一项多中心、双盲、随机试验结果显示，应用糖皮质激素并未显著降低重症AH患者病死率，却明显增加了感染的发生率（应用糖皮质激素和未应用糖皮质激素组的感染发生率分别为13%和7%，P=0.002）。也有研究认为，感染不是应用糖皮质激素的绝对禁忌证，应用糖皮质激素前已存在感染的患者与不存在感染的患者相比，2个月的生存率相似（P=0.99）。糖皮质激素是否应答是影响感染和预后的重要因素，对糖皮质激素应答的患者28 d存活率获益更多。糖皮质激素完全应答者（Lille评分≤0.16）和部分应答者（Lille评分0.16 ~0.56）才会有生存获益，而无应答者（Lille评分≥0.56）没有获益。考虑到该病较高的病死率，尽早评估糖皮质激素的应用效果对患者的预后及进一步治疗手段的选择有重要意义。 6.3 肝移植（LT） 各种原因导致的终末期肝病患者均可以考虑行LT。重症AH和ALD-ACLF患者在内科治疗无效时也应该考虑LT。既往研究认为，禁酒6个月能够明显降低终末期ALD患者的MELD评分，部分患者可以避免LT，因此应严格禁酒6个月以上再行LT评估。近年研究发现，早期进行LT能够给患者带来更多获益。2018年美国胃肠病学会酒精性肝病临床指南指出，禁酒的时间不是行LT术前评估的唯一基础，还应考虑其他因素。对糖皮质激素不敏感（或无应答）的重症AH患者早期行LT的6个月和1年生存率显著提高。ACLF-2和ACLF-3患者如果未行早期LT，28 d和180 d存活率很低（分别为23.3%和10%），而诊断ACLF后28 d内尽早实施LT能够明显提高该人群的28 d和180 d存活率（分别为95.2%和80.9%）。虽然早期LT能提高该人群的生存率，但应该重视术后复饮问题，及时发现并予以有效干预。 7 小结 重症AH是临床的常见病，在感染、狂饮等诱因的作用下，短期内病情可能迅速进展，发生ALD-ACLF；一部分患者可能在初次就诊时即表现为ALD-ACLF，大大增加了患者的短期病死率等不良结果，需要临床予以足够的重视。肠道屏障功能障碍与肝-肠轴失衡是重症AH和ALD-ACLF发生的基础和发展的动力，但相关研究仍欠深入，主要是由于肠道功能障碍的判断多基于临床表现，日后尚需要更多客观指标（肠道屏障各种功能的测定，循环16sRNA等）的探究，以增加临床实用性和可操作性。ALD-ACLF是重症AH发展过程中的一组综合征，与其他原因（如病毒）导致的ACLF有相似之处，但也有重症AH的自身特点，不能完全按照其它慢性肝病相关ACLF来处理ALD-ACLF。纠正患者的营养失衡是基础，有时与药物治疗所取得的效果相当，临床实际中应予以足够重视。糖皮质激素仍然是重症AH和早期ALD-ACLF治疗的一线药物，是否获益关键在于判断糖皮质激素有无良好的应答。内科治疗无效时应尽早考虑LT。 8 致同行专家 重症AH、ALD-ACLF和ACLF的概念、机制等都是一个新的课题，国内外争议不断，诚恳欢迎各位同行专家来信（或邮件）提出您的高见，笔者一定认真回答，并阐明观点，改正错误和误解，更好地应用于临床。 |
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