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1 北京大学三〇二临床医学院 2 解放军第三〇二医院 3 解放军医学院 慢性乙型肝炎（CHB）是全球性公共卫生问题，有超过2.4亿的慢性感染者，15%~40%将会进展为肝硬化、失代偿和(或)肝细胞癌。目前，抗病毒治疗仍无法根除持续存在于肝细胞核中的cccDNA。因此，监测HBV DNA对于确保病毒学抑制具有重要意义，理想的目标为HBsAg转阴、生化缓解、组织学改善及降低并发症风险。虽然肝活组织检查是定量判定肝内cccDNA和肝纤维化逆转的准确方法，但因其侵袭性、取样误差和缺乏标准化而受到应用限制。近年来建立了一些无创血清模型如：瞬时弹性成像（FibroTest）、AST/ALT比值、AST/PLT比值指数、FIB-4、Hepascore、肝脏弹性检测等，但多数是基于慢性丙型肝炎患者而建立，适用一些特定人群，而很少在CHB患者中广泛应用，更缺乏评定肝纤维化逆转的无创指标。 HBV核心相关抗原（HBcrAg）被认为是监测和预测CHB的新血清标志物，其由3种具有149个氨基酸序列的相关蛋白组成，即HBcAg、HBeAg和22 kD前核蛋白（p22Cr）。血清HBcrAg水平与HBV DNA载量、肝组织内HBV DNA载量与cccDNA含量分别呈正相关，Tada等研究显示HBV携带者HBcrAg水平升高增加了进展肝硬化的风险，CHB患者HBcrAg水平升高与肝细胞癌的发生有关。目前尚缺乏抗病毒治疗前后肝活组织检查动态评价HBcrAg在CHB自然进程和肝纤维化逆转方面的临床意义。本文对HBcrAg在CHB自然病程中的变化特点和判断肝纤维化逆转的临床应用价值进行了探讨。 研究方法 选取2013年1月-2015年12月解放军第三〇二医院、郑州大学第一附属医院和福州市传染病医院收治的CHB患者，其中HBeAg阳性69例、HBeAg阴性69例。109例Ishak评分≥3的患者接受恩替卡韦治疗72周。收集基线及72周治疗后两次肝活组织标本和血清，检测组织病理及HBcrAg水平。 符合正态分布的计量资料两组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman相关分析法。采用受试者工作特征曲线分析HBcrAg对肝纤维化的诊断价值。 研究结果 在HBeAg阳性CHB患者中，血清HBcrAg水平与肝纤维化进程呈负相关（r=-0.342，P=0.004）；在HBeAg阴性CHB患者中，血清HBcrAg水平与肝纤维化进程及炎症改变均呈正相关（r值分别为0.439、0.437，P值均＜0.001）。 HBeAg阳性患者血清HBcrAg预测晚期肝纤维和肝硬化的受试者工作特征曲线下面积（AUC)分别为0.705、0.701（P值均＜0.05），HBeAg阴性患者血清HBcrAg预测轻微肝纤维化、明显肝纤维化、晚期肝纤维化和肝硬化的AUC分别为0.815、0.815、0.726、0.675（P值均＜0.05）。 经抗病毒治疗后，基线血清HBcrAg高表达组较低表达组更易发生肝纤维化逆转（53.7% vs 32.7%， χ2=4.888，P=0.027）。肝纤维化逆转患者血清HBcrAg下降差值高于未逆转患者［1.5(0.4~3.2) log IU/ml vs 0.8(0.1~1.8) log IU/ml，Z=-1.724, P=0.042］。 讨论分析 本研究分析了CHB患者血清HBcrAg水平与肝纤维化分级和炎症分期的相关性，结果显示，在HBeAg阳性CHB患者中，血清HBcrAg水平与肝纤维化进程呈负相关，血清HBcrAg水平越高，肝纤维化分级越低，尤其当血清HBcrAg水平＞8.5 log IU/ml时，91.3%的CHB为轻度肝纤维化，不需要给予抗病毒治疗；而在HBeAg阴性CHB患者中，血清HBcrAg水平与肝纤维化进程和炎症改变均呈正相关，血清HBcrAg水平越高，肝纤维化分级和炎症分期越高，当HBcrAg水平＞4.6 log IU/ml时，以最高阳性似然比和最低阴性似然比预判97.1%的HBeAg阴性CHB患者具有明显肝纤维化，需要给予抗病毒治疗。 有报道血清HBcrAg水平越高，肝组织炎症评分越高，人们认为HBeAg阳性和阴性CHB患者发生肝纤维化的病毒学和免疫学机制不同，在HBeAg阳性CHB患者中，宿主免疫系统被激活的速度及程度受血清HBcrAg水平的影响，当HBcrAg高水平表达时易促进免疫耐受；当HBcrAg表达下调时激活免疫系统导致肝组织损伤和纤维化进展，同时HBV复制和抗原表达减少。而在HBeAg阴性CHB患者中，HBcrAg的调节可能不会明显影响免疫逃逸的速度和程度。 有研究显示在慢性HBV感染的自然病程中，血清HBcrAg水平与肝组织学改变及HBeAg状态有关。为明确血清HBcrAg水平预判肝纤维化的临床意义，笔者应用ROC曲线证实HBcrAg无论对HBeAg阳性CHB患者晚期肝纤维化或肝硬化，还是对HBeAg阴性CHB患者肝纤维化和肝硬化的预判都有较精确的诊断能力。因此，认为血清HBcrAg水平可作为CHB自然病程中一项非常有临床价值的新标志物。 本研究进一步利用完成72周抗病毒治疗接受二次肝活组织检查的CHB患者的组织学改变分析了血清HBcrAg水平及其动态变化与肝纤维化逆转和肝组织学改变的关系，证实血清HBcrAg水平及抗病毒治疗后其减少水平影响CHB患者接受抗病毒治疗后肝纤维化逆转。CHB患者接受抗病毒治疗前血清HBcrAg＞5.976 log IU/ml时，有53.7%的患者可发生肝纤维化逆转，认为血清HBcrAg水平高表达CHB患者接受抗病毒易实现肝纤维化逆转。观察发现血清HBcrAg水平的动态变化也可影响CHB患者接受抗病毒治疗后肝纤维化的逆转，当接受抗病毒治疗CHB患者血清HBcrAg水平下降差值＞1.5 log IU/ml时更易发生肝纤维化逆转。本研究拓宽了对HBcrAg的新认识，对其作为CHB自然病程中判定肝纤维化逆转的一个有应用价值的新标志物增添了临床数据。 引证本文：孙超, 常秀娟, 李晓东, 等. HBcrAg在慢性乙型肝炎自然进程及预判肝纤维化逆转中的应用价值[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(2): 328-333. |
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