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1 中国门静脉高压诊断与监测研究组，南方医院肝病中心肝脏血流动力学实验室 2 南方医科大学公共卫生学院 门静脉高压症（PHT）是指一组由门静脉系统压力持久升高引起的临床综合征，常见于慢性肝病发展进入肝硬化的阶段，是肝硬化初始且主要的临床结果，其高发病率和较差的临床结局造成了全球范围内严重的公共卫生问题。肝硬化已是全球第11大死因，在全球因肝病而死亡的200万人中有100万死于肝硬化的并发症。我国作为全球肝病负担最重的国家，目前尚缺乏多中心大样本的流行病学调查数据。PHT的严重程度决定肝硬化并发症（如食管胃静脉曲张出血、腹水、肝性脑病、肝肾综合征等）的发生发展，有学者对近十年8000余例肝硬化PHT患者的单中心研究提示，食管胃静脉曲张出血作为PHT最主要的并发症，发病率高达55.6%。然而，PHT在我国临床实践中常因出现严重并发症才得以确诊，因此针对PHT的早期诊断技术与方法研究成为了临床工作的迫切需求。 目前，肝静脉压力梯度（HVPG）是国际推荐的PHT诊断金标准。HVPG为肝静脉楔压和肝静脉自由压的差值，消除了腹腔压力对测量结果的误差。肝硬化由代偿期到失代偿期的发展为连续性过程，两个阶段的区分在于是否出现了如腹水、静脉曲张出血等临床失代偿事件。代偿期的中位生存期为12年，而失代偿期的中位生存期仅为1.8年，因此在代偿阶段对门静脉压力的检测便于评估并发症发生的风险，及时启动食管胃静脉曲张出血的一级预防措施。根据HVPG，代偿性肝硬化患者可分为亚临床PHT（5 mm Hg＜HVPG＜10 mm Hg）或临床显著性PHT（CSPH）（HVPG≥10 mm Hg）。当CSPH发展时，患者发生肝硬化失代偿的风险增加。根据门静脉压力水平对肝硬化门静脉高压患者进行分层管理有助于二级预防的实施。在治疗实施阶段，对HVPG的动态监测能反映药物疗效。非选择性β受体阻滞剂能够使静脉曲张出血的风险降低，改善患者的临床结果，原因在于其使用后能够使HVPG自基线水平降低至少20％或压力值≤12 mm Hg。而目前的无创技术尚不能对临床治疗效果进行动态监测。尽管HVPG是诊断肝硬化PHT的金标准，但因其为有创性操作且检测费用昂贵，在临床实践中难以推广。除此之外，HVPG在肝硬化代偿期人群中接受度普遍较低，疾病进展至失代偿期后难以进行对药物降压、内镜套扎、外科断流、介入分流以及肝移植的动态监测，因此在我国乃至欧美发达国家的临床应用中均受到很大限制。许多研究表明：无创简便的方法在诊断和监测肝硬化PHT方面有巨大潜力。因此，建立一种肝硬化PHT的无创精准且易推广的诊断和检测技术是今后的研究热点，下面对临床实践中肝硬化PHT无创检测方法的最新进展进行阐述。 PHT无创检测方法包括血清学检查、解剖学影像标志物和基于组织学特性的物理替代法。PLT计数低能提示PHT的存在，但是准确度有限。如果提高对CSPH的诊断效能需要结合其他指标。基于超声多普勒、CT或磁共振成像（MRI）技术的门静脉系统门体侧支循环或肝脏血流的影像学证据能够辅助PHT的诊断。新的超声弹性成像技术如点剪切波成像技术（p-SWE）和二维剪切波成像技术（2D-SWE）能够用于对肝硬度（LS）和脾硬度（SS）的测量。在测量LS和SS时，磁共振弹性成像（MRE）是一种理论上优于超声弹性成像技术的替代方法，能够准确地对肝纤维化进行分级评估，但目前缺少有效证据证明其预测CSPH的准确性。 1 实验室检查和血清学标记 血管性血友病因子抗原对于确定肝纤维化和肝硬化等级，预测静脉曲张及肝硬化病死率来说是一项有价值的指标。Hametner等将VITRO评分（血管性血友病因子抗原／PLT比率）与HVPG进行对比，结果显示VITRO评分与CSPH的发生显著相关（P＜0.000 1）。临床诊断CSPH方面，受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.86［可信区间(CI):0.81~0.91］，灵敏度为0.42，特异度为0.89，对于改善肝硬化患者管理具有良好效果，使得PLT计数的诊断价值得到提升。sCD163联合增强肝纤维化评分模型包括肝脏炎症激活标志物sCD163的水平以及增强肝纤维化评分（透明质酸、金属蛋白酶1组织抑制剂和前胶原-Ⅲ氨基肽），诊断CSPH的AUC为0.91。吲哚菁绿15 min滞留率（ICG retention test after 15 min，ICG-r15）能反映肝实质功能和肝脏血流，在3个Child-Pugh分类中有非常好的敏感度，因此有学者提出将ICG-r15作为筛查CSPH的无创方法；然而，ICG-r15的诊断价值仅在酒精性疾病中体现。在与酒精性肝硬化有关的一项研究中，讨论了胶原形成标志物V型前胶原对于诊断PHT并评估其严重程度的价值，血浆Pro-C5能够明确区分HVPG＜10 mm Hg或HVPG≥10 mm Hg(P＜0.001，AUC＝0.73），HVPG≤16 mm Hg或HVPG≥16 mm Hg（P＜0.001，AUC＝0.68）。美国Buck团队的研究表明肝硬化患者血清炎症标志物（IL-1β、IL-1R-α、Fas-R及血管细胞黏附分子1）与HVPG具有高度相关性。肝脏纤维化指数如AST与ALT的比率、AST与PLT比率、纤维化指数、FIB-4、Forns指数、King′s评分和Lok指数，均被提出可用于纤维化的分级与识别，准确度处于中等水平。骨桥蛋白水平也与肝纤维化和CSPH相关。总体而言，易于获取的无创性血清学标记的应用仍处于探索阶段，尚未能用于临床实践中。 2 多普勒超声和对比增强超声 多普勒超声可用于观察PHT相关的形态异常（如门静脉系统扩张、脾肿大、门体侧支生成等）和测量血管的流量和通畅性。脾肿大能够灵敏地反映PHT的存在，但不具备特异性，需将脾脏大小与PLT计数和LS结合起来以提供精确的数据，判断PHT或静脉曲张的存在，因此要常规地将其记录下来。肝静脉血流的阻尼指数降低代表CSPH的发生，并且与HVPG的变化有关。脾动脉阻力指数是反映脾静脉和门静脉阻力的一项可靠指标（R＝0.85），其测量出的门静脉阻力与实际HVPG值显著相关（R＝0.71，P＝0.000 3），相关性高于其他多普勒参数。尽管如此，尚无充足的证据认为多普勒测量值能够代替HVPG的检测。对比增强超声（CEUS）研究也有可观进展，次谐波辅助压力估算利用连续输注六氟化硫微泡（SonoVue）的方法，对HVPG预测效果良好（R＝0.82），并为美国的一项大型多中心研究所验证。尽管如此，次谐波辅助压力高度依赖于质量最佳的数据，因此研究队列规模较小，结果的使用范围局限。此外，CEUS能够有效识别CSPH和HVPG＞16 mm Hg的患者，具有对代偿性肝硬化患者进行风险分层的巨大潜力。 3 超声弹性成像 超声弹性成像技术对于形态学异常的检测具有安全且经济的特点，利用该技术发现门体侧支循环的存在能够作为诊断CSPH的有利证据。通过瞬时弹性成像（TE）技术检测LS或采用肝脏硬度-脾脏长径比PLT计数评分（LSPS评分）进行测量被强烈推荐作为无创识别CSPH的主要方法。LSPS＞2.06对于判定CSPH有0.9的特异度，并且阳性预测值大于90%。尽管使用TE对SS的检测效果可观，灵敏度和特异度分别为0.90（95%CI：0.81~0.95）和0.79（95%CI:0.58~0.91），但仍有技术问题存在，对于食管静脉曲张或大食管静脉曲张的预测效果欠佳（阳性结果中正确的诊断概率低于70%）。一项荟萃分析显示，TE技术测量的LS表现出了与HVPG良好的相关性（R=0.783，P＜0.001），灵敏度为87.5％，特异度为85.3%,并且提出了一个较低的诊断CSPH的临界值（13.6~18 kPa），以减少假阴性结果、增加检测灵敏度，实现早期识别CSPH。但TE技术受到肥胖、肋间隙狭窄或腹水的影响。此外，PHT患者的LS测量（包括通过p-SWE和2D-SWE进行测量）准确性受到患者酒精、食物摄入、转氨酶、胆汁淤积和充血性心力衰竭的影响，这些因素会增加LS值，导致对PHT的过高估计。此外，HVPG值超过10~12 mm Hg时，LS和HVPG的相关性显著下降，限制了LS在临床的应用。在点剪切波成像技术中，德国西门子公司的Virtual Touch被定义为声辐射力脉冲，诊断临界值为2.17 kPa，能够可靠预测CSPH。此外，2D-SWE的技术中，超声波剪切成像对LS测量的应用频率越来越高。一项荟萃分析回顾了使用超声波剪切成像的四项研究，其AUC为0.92，灵敏度为88%，特异度为84%，这些技术改善了肥胖和腹水患者的LS测量效果，能够很好的识别CSPH，但仍需要进一步的临床验证，加入被普遍认可的检测标准。通过弹性成像技术测量SS也是PHT很好的一项预测方法。在Song等的研究中，SS显示了与HVPG良好的相关度（R＝0.72，P＜0.002），同时能够识别出CSPH（AUC为0.92，灵敏度为88%，特异度为84%）。SS相对于LS而言，对于肝硬化患者的PHT有更好的诊断效果。尽管如此，SS会因PHT相关的多种病理变化而偏高，如充血、脾静脉血流阻力增加、血管生成和纤维化，且若无单独的超声检查或明显的脾肿大，不建议使用SS作为参考指标。对于2D-SWE，使用LS和SS的逐步算法能够使87%的患者免于HVPG的测量，但经外部研究验证，仍有许多患者被错误分类。该误差可能由CSPH的患者比例较高且验证队列中的患者病因不同所导致。关于TE对SS的测量，目前造成测量成功率不理想的主要原因是探针不针对脾脏而是针对肝脏设计。 4 磁共振成像（MRI） 利用MRI技术监测的无创血流动力学参数也与HVPG相关，且相比于超声技术，MRE技术能够提供更大区域的肝脾LS和SS数据。在一项研究中，二维电影相位对比法能够对HCV与酒精相关肝硬化患者的奇静脉血流进行测量。在Palaniyappan等的一项多中心研究中，提出了基于MRI测量的肝脏T1值和脾动脉速度作为HVPG预测因子的模型。在一项啮齿动物的实验研究中参考无创微球标准，通过腔静脉减影相位对比法测量的肝动脉片段也是一项有价值的血流动力学标记，与HVPG呈正相关。一项队列研究中，通过MRE测量剪切波速度以实现对LS的测量也显示与HVPG良好的相关性。针对MRE技术，目前仍缺乏大规模的队列研究，同时因为技术的高成本、患者的耐受性问题导致这些成像技术目前难以在临床中应用，仍然需要大量的临床研究。除此之外，Abraldes等提出的包括LS和PLT计数，LSPS评分和PLT与脾脏的比率等组合模型的校准能力非常好，极有可能提高临床实践中的个体医疗护理水平。 5 小结 总之，目前各血清学指标仍处于实验室研究阶段，无法应用于临床实践。TE测量的LS结合其他简单参数能够用于识别患CSPH的风险性大小，并且一定程度上能够避免患者进行内镜检查。如代偿性肝硬化患者LS＜20 kPa（TE测量）且PLT计数＞150 000／mm3，则能够避免内镜检查。CEUS、SWE和MRE等新技术与SS等新参数的评估效能也正处于探索中。未来研究的重点是无创技术对于不同病因（如乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎）肝硬化患者的预后预测价值。机器学习和影像组学算法也逐渐应用于门静脉压力的检测中。中国门静脉高压诊断与监测研究组（CHESS）最新研发且经过前瞻性、多中心研究（CHESS1701）验证的一项基于影像组学的肝静脉压力梯度（rHVPG）无创鉴别CSPH的方法表现出良好的诊断性能，C指数为0.849（95%CI：0.786~0.911），灵敏度为78.7%（95%CI：73.2%~84.7%），特异度为76.9%（95%CI：64.1%~89.7%），AUC为84.9（95%CI：78.6~91.1）。与FibroScan相比，rHVPG对CSPH的诊断准确性更高且不会受到HBV及肥胖对诊断的干扰。此外，rHVPG基于机器学习方法，能够对更深层次的模式进行识别，具有安全性与可重复性。尽管如此，无创检测HVPG的研究依然任重道远。例如：（1）应该考虑到不同病因和人群异质性导致的研究误差，需要更多大范围的前瞻性试验对问题进行讨论；（2）注意到在对比TE与MRE时，BMI会导致结果的不一致性,因此需要探索出不依赖于BMI的无创方法；（3）解决HCV相关的肝硬化患者中持续的病毒应答造成的难题；（4）通过多方协作了解无创技术在随访中发挥的作用；（5）对于新出现的技术如p-SWE和2D-SWE，科研人员和操作人员需要对标准的操作流程和对于结果的解释达成共识；（6）在研究成果应用于临床实践前，进行大规模的队列研究十分关键且必要。 值得注意的是，目前依然缺乏便携、可靠的检测工具，充足的实验数据和一项能够用于疾病风险分层和监测治疗效果的无创性金标准。为了获得更多PHT相关的高质量的学术产出，应该注意增加HVPG对照组与其他无创方法的对照（推荐的LS或LSPS模型），及时记录测量过程及结果，遵守HVPG测定的规范。另外，HVPG测定常用于重度PHT患者的二级预防，应注意测量对象因病程、病因等因素带来的选择性偏倚。我国目前的研究现状多为单中心、回顾性且缺乏规范设计的方案，极少进行临床研究注册，且缺失研究对象的动态监测和临床终点的长期随访。 综上所述，仍有许多新兴的无创检测技术不断涌现并且被应用于临床实践，应该在对现有研究有充分了解及反思的基础上，批判地学习国际指南推荐的及新兴的无创技术，利用病例资源优势进行规范的临床验证，重视技术研发过程中一级学科的交叉理论创新，用发展的眼光看待肝硬化PHT无创技术趋势，着重无创技术在疾病诊断、风险分层、疗效监测、预后预测等方面的转化及应用，推进我国无创技术研发、HVPG检测标准化与疾病精准分层管理工作。 引证本文：林姗姗, 刘燕娜, 祁小龙. 门静脉高压症的无创检查[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(1): 33-37. |
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