【原】专家论坛∣万谟彬：聚乙二醇干扰素α在慢性乙型肝炎个体化治疗

万谟彬

上海长海医院

抗病毒治疗是慢性乙型肝炎（CHB）的根本治疗方法，其中聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)α是一线治疗药物之一。PEG-IFNα治疗CHB的主要目标是在治疗过程中以及停药以后仍然持续病毒学应答（SVR），从而维持肝生化指标正常，减缓病情进展，阻止或减少肝硬化和肝癌等危及生命的并发症发生。一般情况下，经过PEG-IFNα常规48周疗程治疗后，HBeAg阳性患者能够达到并在停药后继续维持SVR和HBeAg阴转或血清学转换，HBeAg阴性患者达到并在停药后维持SVR，进入免疫控制状态或部分免疫控制状态，但并非所有CHB患者经PEG-IFNα常规疗程治疗后均能够达到上述治疗目标。一般来说，HBeAg阳性患者的应答率仅约30%，HBeAg阴性患者的应答率约40%。长期临床试验及实践均证实，CHB患者抗病毒治疗的应答率受多方面因素影响，例如感染途径、性别、年龄、遗传背景、病程长短、病情程度、药物敏感性、不良反应耐受性以及病毒基因型等。因此，在规范的抗病毒治疗过程中根据患者具体情况实施个体化治疗对于取得更高应答率和更好疗效至关重要，尤其对于基于增强免疫功能的PEG-IFNα，其个体化治疗的重要性更为突出。关于PEG-IFNα的个体化治疗问题已经达成多次共识，共识内容主要集中在针对初次接受PEG-IFNα单药治疗患者，对于接受核苷和核苷酸类药物(NAs)治疗后有序贯治疗需求的患者，能否通过PEG-IFNα解决此类新的临床问题也初步形成新的认识。本文结合文献及笔者的临床实践经验，阐述PEG-IFNα对CHB个体化治疗的一些新认识。

PEG-IFNα个体化治疗基线指标的新认识

PEG-IFNα对CHB个体化治疗的基线指标主要包括ALT、HBV载量、病毒基因型、HBeAg和HBsAg水平以及人口学特征等。对于初次接受PEG-IFNα治疗患者，ALT水平较高、病毒载量较低、HBeAg和HBsAg水平较低都是提示可能获得较高应答率的因素，这些因素均反映患者可能处于一个较高的免疫激活状态，在此基础上应用PEG-IFNα易达到免疫控制状态。但对于NAs长期治疗SVR患者，序贯PEG-IFNα治疗的基线指标则有所不同，由于HBeAg或HBsAg水平较高者通常免疫反应较低，因此只有在HBeAg或HBsAg水平下降至一定程度时才可能通过序贯PEG-IFNα治疗达到停药后SVR的目标。已有研究显示，经恩替卡韦治疗3年以上SVR的HBeAg阳性患者，在HBeAg水平下降至100 PEIU/ml以下后序贯PEG-IFNα治疗48周，HBeAg阴转率提高。笔者研究发现，HBeAg阳性患者经NAs治疗（治疗时间长短不受限制）后HBeAg水平达到50 S/CO/ml或以下，在患者知情同意情况下改用PEG-IFNα治疗，并以同期基线水平相似患者配对对照，结果显示PEG-IFNα治疗48周后HBeAg血清学转换率约为66.67%，远高于对照组患者（2.5%）。笔者认为，HBeAg阳性患者经NAs治疗后，HBeAg水平下降至50 S/CO/ml（相当于10 PEIU/ml）时序贯PEG-IFNα治疗，HBeAg阴转率较高，可以指导临床用药的基线指标。HBsAg水平也是NAs序贯PEG-IFNα治疗的一项重要基线指标。HBeAg阳性患者HBsAg基线水平较低者，序贯PEG-IFNα治疗后HBeAg阴转率/血清学转换率更高。多项研究结果提示HBsAg＜1500 IU/ml具有较高预测价值，接受NAs治疗的HBeAg阴性患者，如果HBsAg＜1500 IU/ml，则序贯PEG-IFNα治疗后HBsAg阴转率增高。

随着CHB抗病毒治疗的临床实践不断深入，对抗病毒治疗目标也有了新的认识。抗病毒治疗的最基本目标是最大程度地抑制病毒复制，从而维持肝生化指标和肝组织学炎症、纤维化正常，减少危及生命的并发症。但临床上无论医生或患者都有追求更高治疗目标的期望，期望有限疗程，甚至临床治愈。HBsAg血清学转换出现是临床治愈的重要标志，是抗病毒治疗的理想终点。临床实践证明，部分患者通过一定的治疗在一定时间内能够达到临床治愈，其中PEG-IFNα是重要的治疗药物。患者的免疫状态也是能否实现临床治愈的重要因素，其中HBsAg水平较低者通常提示患者的免疫激活状态较高，是可能实现临床治愈的重点人群。

对治疗目标的认识加深也伴随着治疗指征的变化。非活动性HBsAg携带状态是指HBV DNA低于检出范围或低水平病毒复制，ALT基本正常，HBsAg不同水平阳性。我国和欧美、亚太的有关指南均建议定期监测非活动性HBsAg携带人群，但未建议给予抗病毒治疗。然而该人群，尤其是存在低水平病毒复制患者，在监测过程中经常表现为不同程度的ALT水平升高，并伴有病毒水平波动，其中部分患者（特别是有CHB家族史）经长期随访发现可能进展为肝硬化，甚至肝癌。因此，笔者认为非活动性HBsAg携带者中的部分患者有必要行抗病毒治疗。陈新月教授团队在这方面的研究提供了成功的经验，研究中非活动性HBsAg携带者（102例）根据基线病毒载量分别接受PEG-IFNα-2a或联合阿德福韦酯治疗，并以42例不接受任何治疗患者作对照，其中治疗组患者94例完成治疗，48周时HBsAg阴转率和血清学转换率分别为29.8%和20.2%，98周时分别为44.7%和383%，明显高于对照组。所有入组患者治疗前的HBsAg水平均＜1000 IU/ml，其中＜100 IU/ml者27例（28.7%），100~500 IU/ml者32例（34.0%），500~1000 IU/ml者35例（37.2%），提示HBsAg＜1000 IU/ml是非活动性HBsAg携带者取得临床治愈的优势人群。笔者对于非活动性HBsAg携带者是否要接受抗病毒治疗、哪些患者是优势治疗人群也积累了一些有限的经验。笔者认为，存在低水平病毒复制者可以考虑推荐治疗，因为并不排除其中部分患者实际为HBeAg阴性CHB，也有部分患者可能由于不同原因导致病毒再激活转变为CHB；存在CHB，特别是肝硬化、肝癌家族史者更有必要接受抗病毒治疗。较低水平HBsAg患者经PEG-IFNα治疗后SVR率更高，其中能够达到HBsAg阴转或血清学转换的概率也相对较高。笔者认为HBsAg＜250 IU/ml是达到临床治愈的重要预测因素，可以将这些患者作为推荐治疗的优势人群。由于目前国内大多数医院使用Architect QT免疫系统检测HBsAg时不作稀释，检测上限即为250 IU/ml，如果患者HBsAg＞250 IU/ml则无法明确检测水平，不能反映出治疗前后HBsAg的水平变化，因此将HBsAg＜250 IU/ml作为临床指标的可操作性更强。此外，病毒载量在103 拷贝/ml左右的患者适合推荐治疗，一般经PEG-IFNα治疗4周时基本出现病毒应答，继续治疗时观察HBsAg变化，HBsAg明显下降者可以考虑继续治疗争取临床治愈，其余则争取SVR。对于病毒载量更低者可以考虑临床观察，而建议治疗时应和患者进行充分沟通，包括治疗获益、药物反应以及疗程费用等。

PEG-IFNα个体化治疗应答指标的新认识

初次接受PEG-IFNα的治疗应答对于预测治疗目标同样重要。其应答指标包括ALT、HBV DNA、HBeAg、HBsAg等，其中根据HBV DNA、HBeAg或HBsAg单项或2项指标联合可以预测48周或更长疗程的疗效已经形成共识及治疗路线图。但是对于NAs经治患者序贯PEG-IFNα治疗后的应答指标仍有所不同。

序贯PEG-IFNα治疗时HBV DNA已在检出范围以下者，不能再将其作为应答指标。ALT水平已复常者序贯PEG-IFNα治疗时多数ALT水平仍正常，故预测价值不大。但有患者序贯治疗后出现HBsAg、HBeAg阴转或血清学转换时可见短暂性ALT水平升高，则具有一定的预测价值。有患者在出现血清学指标变化时伴AFP水平升高，排除肝癌后也具有一定的预测作用。

HBeAg阳性患者序贯PEG-IFNα治疗时如果HBeAg水平较低或已经阴转，则该指标预测价值有限。笔者认为，NAs经治患者序贯PEG-IFNα治疗12周或24周时HBeAg水平下降不明显，则治疗48周实现HBeAg阴转或血清学转换的可能性不大。如果HBsAg也未明显下降，可以停用PEG-IFNα，继续NAs治疗。

NAs经治患者或非活动性HBsAg携带者接受PEG-IFNα治疗时，HBsAg水平的变化最为重要，尤其是下降速度和幅度。笔者认为HBsAg的预测价值不在于是否有下降，而在于下降了多少。一般来说，HBsAg下降应该以指数级别而不是算数级别来计算，即HBsAg在原水平基础上下降90%（相当于1个指数级别）才算是有意义的下降。通常经过3~6个月的治疗后即可判断能否在有限的疗程内实现临床治愈。此外，HBsAg基线水平也非常重要，较低的基线水平和较明显的下降幅度（如＜1000 IU/ml）伴指数级别下降的治疗应答具有重要的预测价值。

PEG-IFNα个体化治疗疗程的新认识

初次接受PEG-IFNα治疗的疗程为48周已经形成共识并为相关指南所推荐。PEG-IFNα疗程是根据临床试验设计中首要治疗目标确立的。对于HBeAg阳性患者，若首要治疗目标是HBeAg阴转或血清学转换，则设计疗程为48周。若将首要治疗目标提升，例如HBsAg阴转或下降至较低水平发生率，则设计疗程可能更长（如96周及以上）。由于既往绝大多数临床试验并未针对某一疗效指标做出最佳疗程评价，因此目前相关指南确立的PEG-IFNα疗程仅针对初次接受PEG-IFNα治疗患者。同时，确立PEG-IFNα疗程与疗效以及疗效指标发生率有关，还需要考虑药物不良反应和患者承受能力、药物性价比等因素。随着临床实践不断深入，治疗理念和目标不断变化，调整基本疗程或疗程个体化理念被逐步认识。在我国《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》中，对于初次接受PEG-IFNα治疗的HBeAg阳性患者经治实现HBeAg阴转或血清学转换后，建议继续巩固治疗3个月；PEG-IFNα治疗可以根据治疗应答来调整疗程；接受PEG-IFNα治疗24周时HBsAg下降至1500~20 000 IU/ml的患者，建议延长治疗至72周。以上共识改变了固定疗程的理念，提出了疗程个体化以及根据治疗应答调整疗程的理念和具体操作路线图。一项随机对照临床试验将HBeAg阳性患者在PEG-IFNα-2a治疗24周时HBsAg下降至＜1500 IU/ml且HBV DNA＜105的患者延长治疗至72周，结果显示HBeAg阴转和血清学转换率分别为38.4%和370%。

目前，NAs序贯PEG-IFNα已成为一个新的临床问题，相关研究历经探索已积累了一定的有益经验，但仍缺乏设计完美、符合随机对照标准的临床试验研究，因此NAs序贯PEG-IFNα的理想疗程尚不明确。根据初步研究结果，HBeAg阳性NAs经治患者首次序贯PEG-IFNα治疗的基本疗程为1年，实现HBeAg阴转者停药观察，未能实现治疗目标者继续原NAs治疗方案。一般认为，序贯PEG-IFNα治疗时应联用NAs，直至HBeAg阴转后停用NAs，并继续PEG-IFNα巩固治疗3个月或更长时间。因此部分患者的PEG-IFNα实际疗程可能超过1年。部分患者序贯治疗后HBeAg阴转的同时，HBsAg水平可见较大幅度下降，并有可能实现HBsAg阴转，即临床治愈，这一更高的治疗目标可能通过延长PEG-IFNα的疗程得以实现。

针对HBsAg阴转或血清学转换这一治疗目标，有研究证实较长疗程的PEG-IFNα治疗可能带来更高的HBsAg阴转率/血清学转换率。NEW SWITCH研究显示，在NAs经治的HBeAg阳性患者中，经PEG-IFNα治疗24周时HBsAg下降至200 IU/ml的患者治疗96周HBsAg阴转率为56.1%，因此延长疗程可能提高HBsAg应答率。笔者认为，在以HBsAg阴转为治疗目标的PEG-IFNα治疗中，延长疗程是一项重要手段，常规48周疗程即使对于HBsAg基线水平较低的患者也很难能够达到治疗目标。因此，对于经PEG-IFNα治疗后HBsAg水平下降明显，48周治疗时HBsAg＜250 IU/ml者，在充分的解释和沟通后可以考虑延长疗程至72~96周。如果在延长治疗过程中HBsAg不再下降或出现反复，可以停止PEG-IFNα治疗，等待下次治疗机会。笔者通过长期临床实践认识到，应用PEG-IFNα治疗达到临床治愈仅通过1个疗程往往无法实现，而是需要2个或更多个疗程才能够得以实现，即所谓的“一生一试，一生多试”的PEG-IFNα用药理念。例如有多次应用PEG-IFNα治疗仍然有效者；既往PEG-IFNα治疗应答不佳但出现免疫反应变化后再次行PEG-IFNα治疗仍有应答者；既往治疗有应答，停药复发或维持应答者不排除再次PEG-IFNα治疗后应答或实现更高治疗目标，因此个体化疗程实际上涵盖了1个延长疗程和（或）多个疗程，需要通过不断实践来把握临床治愈的机会。

引证本文：万谟彬. 再谈聚乙二醇干扰素α在慢性乙型肝炎个体化治疗中的应用［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(5): 930-933.

（本文编辑：邢翔宇）