  为尝试将PBC现有的遗传信息应用于临床，Dong等利用26个PBC易感位点制作加权基因危险风险评分，在识别个体发生PBC的风险中取得较好的预测效果，受试者工作特征曲线下面积为0.82。最高风险组比最低风险组的PBC发病风险增加了9.31倍。因此，随着临床测序的普及其预测值准确度的提高，利用遗传信息有望在诊断PBC及筛查高危人群中起到重要的作用。 迄今为止，对于PBC风险评估的遗传学研究主要集中在筛查发病相关的遗传变异，鲜有对治疗应答及其并发症相关的遗传学研究，而后者对于PBC临床风险分层和预后有更重要的意义。有研究对接受UDCA治疗的PBC患者开展预后评分，其预测值有一定的价值，阳性者5年和10年生存率分别为98％和88％，但该评分标准却未包括遗传因素，表明遗传学信息在PBC临床风险分层和预后评分中的作用尚未被发掘。因此，开展与PBC治疗应答相关的多中心大样本大型遗传学研究，对于PBC患者选择最佳的治疗方案与时机有重要意义。 如今，PBC的一线治疗药物主要是UDCA。作为一种无毒性的次级胆汁酸，UDCA具有促进内源性胆汁酸排泄，拮抗疏水性胆酸细胞毒性，保护肝细胞，抑制内源性胆固醇合成，促进其代谢，参与免疫调节和抑制炎症反应等作用。因此，UDCA可以改善大部分PBC患者的肝功能，延缓肝脏组织学进展，减少对肝移植的需求。但仍然有约1/3的PBC患者对UDCA的治疗反应不佳或者没有应答，从而导致病情进展。因此，亟需找到新的替代治疗方案。现有的补充治疗药物中，奥贝胆酸(OCA)可显著降低对UDCA应答不佳患者血清GGT、ALP、ALT及TBil水平，已被美国食品药品监督管理局批准为新的PBC治疗药物。OCA可联合UDCA应用于对UDCA治疗不佳者，也可单独用于不能耐受UDCA治疗者，但OCA并不能改善PBC患者的肝纤维化水平，还会增加皮肤瘙痒及严重不良事件的发生率。而其他治疗药物如非诺贝特、环孢霉素A等疗效尚不尽人意。研究表明，PBC的易感基因可能是新的治疗靶点，并有望成为现有治疗方案的重要补充。 利妥昔单抗是B淋巴细胞表面分子CD20的特异性抗体，现已应用于多种自身免疫性疾病的治疗。在已知的PBC候选基因中，POU2AF1和IKZF3可编码促进B淋巴细胞成熟的转录因子，并促进生发中心的形成；IL-7R参与前B淋巴细胞的增殖；ARID3A则是一种B淋巴细胞限制性的转录因子，可激活免疫球蛋白重链基因转录，并参与自身免疫反应。因此，B淋巴细胞可能在PBC的发病中起到重要作用，为利妥昔单抗用于治疗PBC提供了重要的理论依据。现已证实，利妥昔单抗可以明显降低对UDCA治疗不佳的PBC患者体内自身抗体水平。然而，在PBC小鼠模型中，利妥昔单抗却导致了更为严重的胆管炎，引发了对其治疗安全性的担忧。因此，未来仍需要进一步探究利妥昔单抗对PBC的治疗效果及安全性。 优斯它单抗的治疗靶向位点是IL-12的亚基IL-12 p40，该亚基是与PBC发病密切相关的IL-12信号通路的重要组成部分。此外，优斯它单抗已被应用于治疗克罗恩病和银屑病等自身免疫性疾病。然而，在一项多中心的Ⅱ期试验中，经过优斯它单抗的治疗，PBC患者的ALP水平、血清TBil水平及增强肝纤维化评分并未得到明显改善。 TNFα可激活细胞内的多种信号通路，在肝脏内环境平衡中有着重要作用。在与PBC相关的候选基因中，与TNFα信号通路相关的有DENND1B、TNFRSF1A和TNFAIP2，但TNFα抑制剂是否对UDCA治疗不佳的PBC患者具有治疗效果尚不明确。 此外，其他潜在的治疗靶点还有IL-21和IL-16。其中，IL-21主要由辅助性滤泡T淋巴细胞（Tfh）产生，而Tfh细胞表面的特异性标志物由PBC的易感基因CXCR5编码。IL-21和其受体IL-21R的结合可以激活包括STAT1和STAT3等多种下游信号分子，而这些信号分子对于T淋巴细胞、B淋巴细胞及自然杀伤细胞的增殖分化都有重要作用。同时，与PBC显著相关的IL-12也可以诱导IL-21和IL-21+INFγ+CD4 T淋巴细胞的产生，进而参与免疫调节。因此，IL-21可能是PBC的重要治疗靶点。此外，IL-16是一种T淋巴细胞趋化因子，与CD4 T淋巴细胞的积累相关，其中和性IL-16抗体在动物实验中可以预防胰腺炎和自身免疫性1型糖尿病，但用于治疗PBC的研究仍有待开展。 节选自 李奕康， 马雄， 唐茹琦. 原发性胆汁性胆管炎的遗传学研究现状［J］. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(11): 2105-2111. |
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