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1.1.1 虽然夜宵对肝硬化预后的影响尚不十分清楚，但是基于其对肝硬化患者能量代谢和生活质量的影响，建议肝硬化患者增加夜宵(2C)。增加夜宵1周抑制血清游离脂肪酸水平和恢复能量代谢，增加夜宵3个月能恢复血清白蛋白水平和氮平衡。尽管夜宵对生存率的影响尚未报道，但是其能提高患者的生活质量。夜宵对需反复放腹水的难治性腹水患者和接受化疗的肝癌患者也有一定的帮助。 1.1.2 建议肝硬化患者补充支链氨基酸，因其能改善低白蛋白血症、肝性脑病并提高患者的生活质量(2B)。 2.2.1 建议乙肝肝硬化患者应用核苷酸类似物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替诺福韦酯)抗病毒治疗，因为其可以使乙肝肝硬化患者达到持续性病毒学应答(sustained virological response, SVR)或HBeAg血清学转换(1A)。持续口服拉米夫定可以使HBeAg血清学转换、HBV-DNA转阴及延缓乙肝肝硬化的临床进展。对于拉米夫定治疗失败的乙肝肝硬化患者，应用阿德福韦酯12.6个月(中位数)可以得到一定的临床疗效(HBV-DNA转阴率41.2%，ALT水平正常化55.2%)。对于乙肝肝硬化代偿期和失代偿期患者，口服恩替卡韦1年可以得到相似的临床疗效，并且可以改善乙肝肝硬化失代偿患者的肝功能。对于乙肝肝硬化失代偿患者，富马酸替诺福韦酯和恩替卡韦在改善肝功能(ALT水平正常化)和HBeAg血清学转阴方面疗效相似。富马酸替诺福韦酯和恩替卡韦在降低HBV-DNA水平、ALT水平正常化及降低Child-Pugh评分方面优于拉米夫定。拉米夫定耐药率较高 (699天的治疗，耐药率为49%)，而阿德福韦酯(5年耐药率为29%)和恩替卡韦(699天的治疗，耐药率为0) 的耐药率很低，甚至几乎不耐药。一项荟萃分析显示，富马酸替诺福韦酯和恩替卡韦是最初一年内治疗HBeAg阳性患者最有效的抗病毒药物，并且富马酸替诺福韦酯推荐应用于HBeAg阴性的患者。 2.2.2 建议乙肝肝硬化患者应用核苷类似物抗病毒治疗，因为其能减轻肝纤维化、改善预后及抑制肝癌的发展(1A)。长期口服拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯或富马酸替诺福韦酯可以使HBV相关肝硬化逆转至轻度肝纤维化。与拉米夫定相比，在进展期肝纤维化或肝硬化患者中，恩替卡韦更能有效地减轻肝纤维化程度。长期口服拉米夫定或恩替卡韦能降低Child-Pugh和终末期肝病模型(Model for end-stage liver disease, MELD) 评分。持续口服拉米夫定可以降低乙型肝炎和乙肝肝硬化患者发生肝癌的风险。乙肝肝硬化失代偿患者接受恩替卡韦治疗2年后，肝癌的累积发生率为6.9%。、 2.2.3 对于拉米夫定耐药的乙肝肝硬化患者，推荐联合应用阿德福韦酯或转换为替诺福韦治疗(1A)。联合口服阿德福韦酯对拉米夫定耐药的乙肝肝硬化患者有效(HBV-DNA转阴率为41.2%-100%，ALT水平正常化为31%-82%，Child-Pugh降低2分发生率为64%-92%)。与单一应用阿德福韦酯相比，拉米夫定联合阿德福韦酯治疗几乎不会发生病毒突变。富马酸替诺福韦酯对拉米夫定/阿德福韦酯耐药的多次治疗的患者仍然有效。拉米夫定联合阿德福韦酯治疗虽然对肝硬化失代偿期患者有一定的抗病毒作用，但是仍存在早期死亡和肝癌发生的风险。富马酸替诺福韦酯治疗96周后，肾功能不全(酐清除率＜50mL/min)和低磷酸盐血症(磷酸盐＜2mg/dL)发生率几乎为0(＜1%)；而拉米夫定联合阿德福韦酯治疗15-68周后肾功能不全发生率为38%，低磷酸盐血症(磷酸盐＜2.5mg/dL)发生率为16%。 2.2.4 不推荐乙肝肝硬化患者应用干扰素治疗，因为尚无足够的证据证明干扰素在减轻肝纤维化和抑制肝癌中的作用(2C)。第一，目前尚无研究证实干扰素对乙肝肝硬化患者肝纤维化的疗效；第二，对于肝癌的预防方面，无论是随机对照实验，还是荟萃分析，均无一致的结论。第三，干扰素在治疗进展期肝硬化时可出现严重副作用，比如细菌感染和肝功能衰竭，不可忽视。 2.3.1 干扰素可用于丙肝肝硬化代偿期患者，因为其能控制丙肝肝硬化的发展，并且有可能改善患者的预后(2B)。 2.3.2 丙肝肝硬化患者达到SVR后，其肝纤维化的程度也能逐渐得到缓解。最近研究表明，应用干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗达到SVR能明显降低丙肝肝硬化代偿期患者肝癌的风险并提高其生存率，虽然早期的研究并没有证实这一点。然而，对于不能达到SVR患者，长期应用聚乙二醇干扰素并不能降低肝癌的发生率。肝组织活检证实应用聚乙二醇干扰素a-2a和聚乙二醇干扰素a-2b能使33%-49%的肝硬化患者发生逆转；而对于达到SVR的肝硬化患者，其逆转率为61%-68%。对于达到SVR或病毒学指标反复的患者，应用聚乙二醇干扰素a-2a和聚乙二醇干扰素a-2b能显著降低肝纤维化评分。多元回归分析证实SVR是重度肝纤维化和肝硬化缓解的一个重要的预测指标。 2.3.3 对于基因1型患者，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林使肝硬化代偿期患者达到SVR比率较慢性慢性肝炎患者明显降低；而对于基因2型患者来说，肝硬化代偿期患者和慢性肝炎患者达到SVR的比率相同。不推荐聚乙二醇干扰素联合利巴韦林用于肝硬化失代偿期患者，因为这些药物和受体的亲和力低、SVR发生率低及药物副作用较多(1A)。 2.3.4 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林对首次干扰素治疗失败的丙肝肝硬化患者无效，因为这种联合治疗使患者的SVR发生率降低，对患者的生存率和肝癌的发生、发展亦无疗效(2C)。 2.3.5 虽然对于丙肝肝硬化代偿期患者来说，应用干扰素引起的相关副作用和治疗的中断比慢性肝炎患者的发生率多，但适当的调整干扰素剂量也可以达到安全的疗效。因此，推荐干扰素用于丙肝肝硬化代偿期患者的治疗。当然，对于这些患者来说，如果有适应症，也可直接抗病毒治疗(2A)。 (1) 基因1型和4型肝硬化患者，应用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗，SVR发生率为10%-44%，而基因2型和3型肝硬化患者，SVR发生率为33%-72%。虽然病毒转阴能降低肝硬化、肝癌、肝脏疾病导致的死亡发生率，但是，这些疗效不得不与药物带来的副作用权衡，比如进展期肝硬化发生感染的问题。Di Marco等指出干扰素单独治疗失败并不影响聚乙二醇干扰素单独或联合利巴韦林治疗的SVR发生率。相反，Giannini等报道，对于肝硬化和门脉高压患者，抗病毒治疗无应答可降低足量聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的治疗反应。Di Bisceglie等指出长期半剂量聚乙二醇干扰素治疗并不能阻止首次应用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗失败的肝硬化患者的进展和肝癌的发生，这表明这种治疗并不适合于这些患者。 (2) 聚乙二醇干扰素a-2a联合利巴韦林对肝纤维化或肝硬化患者的治疗是有效的，且有很好的耐受性，但应注意在治疗过程中血小板降低的发生率(＜50x103/μL)较轻度肝纤维化患者明显升高。在长期维持治疗过程中，大多数肝硬化患者不能耐受持久的足量聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗。然而，如果严格规范的治疗达到SVR，这对肝硬化失代偿患者也是有益的，即提高总体生存率和减少肝硬化失代偿期并发症的发生。对于未达到SVR患者，长期低剂量应用聚乙二醇干扰素并无临床获益，并且增加死亡率。尽管死亡率并不直接来源于肝脏疾病，但是应避免长期应用干扰素。对于肝硬化患者来说，干扰素的治疗有可能很快被快速发展的直接抗病毒药物所取代(阿那匹韦、达卡他韦及索非布韦)。 任何抗纤维化治疗都是无效的(C)：尽管熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)能稳定丙肝肝硬化患者血清中ALT水平，而甘草酸类药物能预防疾病的进展。然而，这些药物对肝纤维化的疗效均未得到证实。应用UDCA 1年或血管紧张素抑制剂1.5年-3.5年并不能减轻慢性肝炎和肝硬化患者的肝纤维化程度。应用秋水仙碱1年能抑制慢性肝病患者(包括肝硬化)血清中氨基肽III型原骨胶原的水平，但组织学并未得到改善。一项荟萃分析表明，秋水仙碱对肝病相关的死亡率和并发症并无影响。有报道放血疗法能预防丙肝肝纤维化的进展。 2.5.1 建议酒精性肝硬化患者戒酒，因为长期戒酒能改善酒精性肝硬化患者的预后(1A)。 2.5.2 推荐激素用于活动性自身免疫性肝炎相关肝硬化患者，因为其能减轻应答者肝纤维化的程度和改善疾病的预后(1A)；不推荐激素用于非活动性自身免疫性肝炎相关肝硬化患者，因为其疗效尚未确定(1A)。 2.5.3 推荐UDCA用于原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)患者，因为其能改善患者的预后(1A)；由于激素的副作用太多，不推荐其用于PBC患者(1A)。 激素不能改善原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)患者的生存率，因此，不推荐激素用于PSC患者(1A)；虽然UDCA对PSC患者的疗效尚未确定，但仍然推荐UDCA用于这类患者(2A)。 张 红，韩 静 译， 张晓岚 审校 本指南将于临床肝胆病杂志9期发表 |
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