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“RUCAM应用说明” 2015版RUCAM和1993版RUCAM包含的七大评估要素完全一致，总分与因果相关性的对应关系也保持未变。各要素的评分标准亦基本一致，但对某些局部内容进行了调整和增补，特别是对各要素的判断方法和计分标准进行了优化和更明确的规定，例如慢代谢药物从停药至发病的时间段的计分问题，危险因素的计分方法，需排除的其他病因，以及非故意再暴露试验的判断方法等。最大的变化是2015版RUCAM将肝细胞损伤型（表1）和胆汁淤积型/混合型的评估表（表2）分开设计，界面更为友好，便于临床医师操作；且提出了RUCAM专用操作信息并强调了其重要性，并将肝细胞损伤的起判标准由血清ALT＞3 ULN提升至ALT＞5ULN。 （一）RUCAM专用操作信息 2015版RUCAM提出并强调的专用操作信息如下： 1. RUCAM一般供前瞻性分析，而回顾性分析易因信息不全而致评估结果欠准。 2. 对某段时间内同时或先后应用的每一种药物，均应独立进行RUCAM评分。 3. RUCAM主要用于评估特异质型肝损伤，而非固有型肝损伤。 4. RUCAM不适用于评估肝损伤发生在用药之前的病例。 5. RUCAM适用于评估急性肝损伤，一般不适用于评估已经存在的慢性肝损伤。 6. 如果ALP升高是由于肝外原因，则不能应用RUCAM进行准确评估。 （二）肝损伤的界定及其模式判断 根据受损的靶细胞，DILI可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型以及肝血管损伤型。RUCAM乃是用于对前三种DILI模式的因果关系进行评估，这三种DILI模式的区分在临床上通常根据血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）和R值进行联合判断。 R值的计算方法如下： R＝（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）。其中ULN为正常上限值。 R≥5为肝细胞性损伤型，R≤2为胆汁淤积型，2＜R＜5为混合型。 2015版RUCAM规定若ALT＞5 ULN（1993版RUCAM规定ALT＞3 ULN）而ALP水平正常，提示肝细胞损伤型，此时不需要计算R值。同样地，若ALP＞2 ULN而ALT水平正常，提示胆汁淤积型肝损伤，此时也不需要计算R值。需要强调的是，计算R值所需的ALT和ALP值应以初诊时的测定值为准；若已采用糖皮质激素、熊去氧胆酸及其他降酶保肝药物治疗，则R值的计算和意义不再准确。此外，应确认ALP的升高乃是源于肝脏损伤，为此需要同时测定γ谷氨酰转肽酶（GGT）或5’核苷酸酶（5’NT）。 （三）RUCAM的构成要素及评分说明 RUCAM由七大要素构成，包括：从服药和/或停药到起病的时间；ALT和ALP的变化过程；危险因素；同时应用的其他药物；非药物性肝损伤因素的排查；可疑肝损伤药物以往的肝毒性信息；非故意药物再刺激应答情况。 各要素的计分标准详见表1和表2。RUCAM可能的总分范围从－9到＋14，达此范围两端的分值很少见。RUCAM总分与因果相关性分级的对应关系如下：≤0分，可排除（excluded）； 1～2分，不可能（unlikely）；3～5分，有可能（possible）；6～8分，很可能（probable）；≥9分，极可能（highly probable）。 1. 从服药和/或停药到起病的时间 服药到起病的时间相当于肝损伤的“潜伏期”，为从服药第1d（0d）到出现第一个提示DILI的症状、体征或实验室检查异常（不论那一项首先出现）的时间。如果肝损伤发生于某种药物应用之前，表明损伤与这种药物“无关”，不应当计算RUCAM值。 如果肝细胞型损伤发生在停药15d后，或混合型及胆汁淤积型肝损伤发生在停药30d以后，则这种损伤亦被认为与该药物“无关”而不应计算RUCAM值。但代谢缓慢的药物如胺碘酮、来氟米特和克拉维酸盐等可在停药30d后发生肝损伤，应给予计分。 当未知起病时间时，该病例应被考虑为“资料不充分”，不能计算RUCAM值。 2. ALT和ALP的变化过程 需注意肝细胞损伤型乃是计算停药后8d和30d时的ALT下降百分比，而混合型或胆汁淤积型乃是计算停药后180时的ALP下降百分比（详见表1和表2）。 （1）ALT下降百分比的计算 应当基于ALT峰值进行计算，而不是停药时的ALT值。在某些情况下，ALT值在停药后数日甚至数周仍会持续上升。在这些情况下，应当以随访所获得的峰值来计算下降的百分比及下降至50%所需的时间。ALT下降的百分比乃是根据超出的ULN倍数进行计算，方法如下： ALT水平下降百分比＝ [（ALT峰值/ULN）－（ALT值/ULN）/（ALT峰值/ULN－1）]×100%＝ [（ALT峰值－ALT值）/（ALT峰值－ULN）]×100% 上述算式中，“ALT值”是指停药8d和30d时的ALT值。通常，ALT下降的时间并不十分清楚，有可能在停药超过8d后和超过30d后才首次发现ALT下降超过50%。在这些情况下，可计算ALT随时间下降的坡度，以便推知第8 d或第30 d的情况。也可通过获得的“任意时帧”ALT值，以提供更为保守的估计。 （2）ALP下降百分比的计算 应当基于ALP峰值而不是停药时的ALP值来计算ALP下降百分比。临床上，ALP下降的时间常常并不完全清楚，有可能在刚过180 d时才首次发现其水平下降达50%。在此情况下，可计算ALP水平随时间下降的坡度，从而外推第180 d时的水平；也可以应用“任意时帧”的方法进行更保守的估计。 ALP下降百分比的计算方法如下： ALP水平下降百分比＝ [（ALP峰值/ULN）－（ALP值/ULN）/（ALP峰值/ULN－1）]×100%＝ [（ALP峰值－ALP值）/（ALP峰值－ULN）]×100% 3. 危险因素 随肝损伤模式的不同，危险因素的设置和评分存在相应异同。对于肝细胞损伤型患者，主要考虑年龄和饮酒这两项危险因素。对于胆汁淤积型或混合型肝损伤患者，主要考虑年龄、妊娠和饮酒这三项因素。年龄的计算为肝损伤起病时的年龄，通常以55岁为不同计分的分界。对于饮酒情况，1993版RUCAM未做明确规定，而2015版RUCAM则采纳了每日摄入乙醇至少20 g（女性）或30 g（男性）作为加分因素，但仍未明确规定饮酒、药物应用与肝损伤发病之间的时间标准；我们建议在肝损伤发病前2周内有饮酒史且达到上述摄入量者作为加分因素。少量饮酒、距用药时间久远的过量饮酒史或过去怀孕等均不计分。 4. 同时应用的其他药物 该项目的计分不需要考虑肝细胞型、混合型或胆汁淤积型肝损伤的差别。这些计分点大多数是负值，提示其他药物也有引起肝损伤的可能。对某一时段内同时或先后应用的各种药物，应分别独立进行RUCAM评估，重点关注这些药物的应用时间是否与肝损伤的发生时间相符，代谢半寿期长短，以及既往肝毒性资料。对于未知肝毒性的药物，一般采用5～90 d作为“提示性或相符的时间”；而对于已知肝毒性的药物，则采用已被认可的肝损伤潜伏期。 5. 非药物性肝损伤因素的排查 本项计分对肝细胞型、胆汁淤积型或混合型肝损伤亦不做区分。2015版RUCAM将待排除的其他常见肝损伤病因分为2组。Ⅰ组有7类病因，Ⅱ组有5类病因。根据可被排除的疾病数量的不同，赋予不同的分值。2015版较1993版RUCAM新增了对HEV和VZV感染的排查。此外，2015版RUCAM还专门附加了更详细的鉴别诊断列表（见表3）。 6. 药物以往的肝毒性信息 对该项目的评分也不需考虑肝损伤的具体类型。应检查产品说明中是否列有药物肝毒性信息，但需注意对肝损伤的表述方式可能存在不同，且通常并无特别定义。若说明书中提及药物肝毒性，提示该药物的肝毒性已为人知。若未提及，则应在PubMed、CNKI、LiverTox和HepTox等数据库或网站中进行检索，了解是否有关于该药物的肝毒性报告。 7. 非故意药物再刺激反应 谨慎应用某种被认为可导致DILI的药物进行再刺激，可以提供非常有说服力的因果证据，但这样做的风险很大，通常应予避免。若患者和医师在不知情的状况下重新应用某种可能引起肝损伤的药物，则为非故意再暴露。非故意药物再刺激反应阳性是诊断某种药物引起DILI的金标准。2015版RUCAM提出了对非故意药物再刺激反应的具体判断标准（详见表4）。
RUCAM是目前国内外DILI诊治指南推荐用于DILI诊断最常用的重要工具，其七大要素提供了DILI排除性诊断的逻辑思维过程。虽然1993版和2015版RUCAM在评估要素和计分标准方面并无明显差异，但由于后者对各评估要素的说明更为具体，有助于控制评估差异，因此建议今后采用2015版RUCAM对DILI的因果关系进行评估。 RUCAM并非DILI的确诊工具和诊断标准，仍有待通过临床大数据和相关基础研究加以修订和完善。RUCAM和SEOP均存在观察者之间乃至观察者内部的明显变异性；在日常临床工作中，RUCAM相对方便和实用；两者可互为补充，尤其是对疑难病例。DILI生物标志物和病理组织学研究的进展，可能对未来DILI的诊断带来巨大乃至革命性的影响。
本文将于临床肝胆病杂志9期发表 |
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