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本文刊于：中华儿科杂志2019,57(12):943-949 作者：龚潘 薛姣 钱萍 杨海坡 张月华 姜玉武 杨志仙 单位：北京大学第一医院  摘要 目的 探讨以局限于下肢的癫痫性负性肌阵挛（ENM）起病癫痫患儿的电临床特征。 方法 以'中线'为检索词检索2011年3月至2018年3月北京大学第一医院儿科脑电图数据库，筛选出符合发作间期'良性'或'功能性'中线区棘波标准的175例患儿的302份脑电图记录。回顾患儿病历资料，进而筛选出以局限于下肢ENM起病的13例患儿，对其临床及脑电图特征进行总结分析。 结果 13例患儿以局限于下肢的ENM为首发类型，诊断为儿童良性局灶性癫痫伴颅顶（中线）区棘波（BEVS）。6例在病程中未观察到其他发作类型，诊断为BEVS，其中男1例、女5例，起病年龄为（2.5±0.7）岁，其中1例于4岁8月龄时脑电图演变为睡眠中癫痫性电持续状态（ESES），末次随访年龄为（3.8±1.5）岁。7例病程中出现睡眠中局灶运动性发作，男4例、女3例，起病年龄为（3.5±0.7）岁，其中2例诊断为BEVS演变为儿童良性局灶性癫痫伴中央颞区棘波（BECTS），5例BEVS与BECTS并存；局灶性发作出现的年龄为（4.1±0.6）岁，间隔时间为1个月~1年；7例中6例出现ESES，出现年龄为（5.2±1.0）岁，且均伴有智力、运动发育倒退进而诊断为不典型良性部分性癫痫（ABPE），末次随访中位年龄为5.9岁。13例患儿中5例多次复查脑电图，显示随着局限于下肢ENM症状改善，发作间期中线区放电频率及波幅均明显降低，且在出现睡眠中局灶性发作后脑电图显示与中线区癫痫样放电不同步的Rolandic区放电。 结论 局限于下肢的ENM与颅顶（中线）区棘波密切相关，以局限于下肢的ENM起病为BEVS综合征中的一种特殊现象。部分患儿可演变为BECTS或与BECTS共存，也可进一步发展为ABPE。以局限于下肢ENM起病的BEVS患儿起病年龄常早于BECTS，忽视局限于下肢ENM与中线区放电的密切关系可导致该组患儿的漏诊或误诊。 既往常规脑电图监测并不包括颅顶（中线）区电极，常常无法认识到中线区癫痫样放电。与中线区癫痫样放电相关的临床表现主要累及下肢，与大脑半球中线附近受累皮质的解剖学结构一致。2017年国际抗癫痫联盟（International League against Epilepsy，ILAE）修订的最新分类中，局灶性发作中亦有失张力发作[1]，而在2001年提出的癫痫性负性肌阵挛（epileptic negative myoclonus，ENM）应被认为是局灶性失张力发作[2]。ENM常见于不典型良性部分性癫痫（atypical benign partial epilepsy，ABPE），为儿童良性癫痫伴中央颞区棘波（benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECTS）常见的变异型之一[3,4]。ABPE显著的临床特征之一是病程中出现ENM，临床上可表现为频繁点头、上肢下垂或严重时累及躯干及下肢导致跌倒[5,6]。仅有少数研究报道了以局限于下肢ENM作为首发类型的病例，但对其相关电临床特征分析尚欠准确[7,8]。本研究总结2011年3月至2018年3月北京大学第一医院儿科一组以局限于下肢的ENM起病伴有中线区棘波的儿童良性局灶性癫痫病例，分析其电临床特征。 一、对象 在2011年3月至2018年3月北京大学第一医院儿科脑电图数据库中，以'中线'为检索词检索脑电图记录，从55 672份中共筛选出4 357份脑电图记录。根据以下标准进一步筛选：（1）背景活动正常；（2）发作间期中线区癫痫样放电具有'良性'或'功能性'双相或三相棘波、易被睡眠激活的特征；（3）并存Rolandic区放电的脑电图记录也被纳入；（4）放电波形具有'非良性'特征、伴有其他部位局灶性或多灶性放电的脑电图记录被排除。最终筛选出302份脑电图记录符合以上标准，源自175例患儿。对175例患儿的病历资料进行回顾性分析，其中13例符合以下临床标准：（1）以局限于下肢的ENM为首发症状，表现为一侧或双侧下肢无力导致站立不稳或跌倒；（2）神经系统检查正常；（3）起病前智力、运动发育正常。收集13例患儿的性别、起病年龄、癫痫发作类型、围生期和个人史、家族史、起病后智力运动发育、抗癫痫治疗等相关临床资料，进行回顾性分析。同时对每例患儿多次复查的脑电图记录进行分析。具体筛选流程见图1。 图1 癫痫性负性肌阵挛（ENM）患儿筛选流程图 本研究通过北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会批准[（2018）科研第（97）号]，并与患儿家属签署知情同意书。 二、方法 1．ABPE诊断标准： （1）病程早期与BECTS的临床特点相似，但病程中出现新的癫痫发作类型，如ENM、肌阵挛、不典型失神等；（2）脑电图以Rolandic区为主放电，睡眠期放电活化并可出现睡眠中癫痫性电持续状态（electrical status epilepticus during sleep，ESES）现象；（3）起病后出现不同程度的认知损伤，如注意力缺陷、记忆力下降、语言技能丧失、运动技能倒退等[9]。 2．脑电图数据的收集： 采用国际标准10~20系统（Neurofax；Nihon-Kohden，Tokyo，日本）进行4 h视频脑电图监测，包括中线区电极（Fz、Cz、Pz）在内共19个记录电极。同时进行三角肌和股四头肌多导肌电图监测，参考电极为耳垂参考或平均参考。所有记录均至少包含1个清醒-睡眠-觉醒周期。所有患儿均常规行闪光刺激、过度换气及直立伸臂诱发试验（直立伸臂试验用于发现ENM，方法为清醒状态下反复让患儿站立、双臂保持向前平举，观察是否有一侧或双侧上肢的短暂下垂、点头、站立不稳或跌倒）。每份脑电图记录均由两位经验丰富的脑电图医师进行判读。 三、统计学处理 应用SPSS 23.0统计软件。采用Kolmogorov-Smirnov法对计量资料进行正态分布检验，符合正态分布的计量资料用 7年间北京大学第一医院儿科脑电图数据库中记录到颅顶（中线）区放电的出现率为7.83%（4 357/55 672），符合纳入标准的'良性'或'功能性'中线区棘波的出现率为0.54%（302/55 672）。结合患儿临床资料，13例（7.43%，13/175）以局限于下肢的ENM为首发类型，并诊断为儿童良性癫痫伴颅顶区棘波（benign childhood focal epilepsy with vertex spikes，BEVS），其中男5例、女8例。13例患儿均以一侧或双侧下肢无力导致站立不稳或跌倒为首诊症状，起病年龄1岁10月龄~4岁10月龄，年龄为（3.0±0.9）岁。其中6例以局限于下肢ENM为首发且唯一的发作类型；7例病程中出现了其他发作类型，诊断为BEVS演变为BECTS，其中5例并存BEVS。7例病程中出现ESES放电模式，出现年龄（5.1±0.9）岁，范围为4岁1月龄~6岁7月龄，其中6例病程中同时有局灶性发作及智力、运动发育倒退进而诊断为ABPE。末次随访年龄（5.0±2.0）岁，范围为1岁8月龄~9岁10月龄。 1．局限于下肢的ENM为首发且唯一发作类型： 6例患儿至末次随访仅以局限于下肢的ENM为首发且唯一的癫痫发作类型（表1），诊断为BEVS。其中男1例、女5例。起病年龄为（2.5±0.7）岁。6例患儿的出生史、围生期、家族史均正常。1例起病后智力、运动发育轻度倒退。脑电图首次记录到中线区放电的年龄为（3.6±1.5）岁，其中4例波及Rolandic区（图2），另2例并存不同步Rolandic区放电（图3）。中线区棘波以1个或2个中线区电极为著，4例在Cz和Pz波幅均著，1例Cz为著，1例Pz为著。2例脑电图监测到下肢ENM发作期，表现为站立时一侧下肢无力导致站立不稳，发作期脑电图与中线区放电具有锁时关系，波及Rolandic区，甚至可波及广泛（图4）。1例（例2）病程中脑电图演变为ESES放电模式，出现年龄为4岁8月龄。2例进行了多次脑电图监测，分析发现随着患儿局限于下肢ENM症状的改善，脑电图中线区放电的频率及波幅均明显降低。该组末次随访年龄为（3.8±1.5）岁。至末次随访时使用的抗癫痫药物种类0~3种。其中1例（例5）经奥卡西平治疗病情加重而停用；1例（例2）曾用奥卡西平控制3个月无发作，随后复发，脑电图出现ESES放电模式；1例（例4）因频繁下肢ENM导致跌倒接受激素冲击治疗并序贯口服，其脑电图没有出现ESES放电模式，激素治疗后发作基本控制。 图2 以局限于下肢癫痫性负性肌阵挛（ENM）起病的癫痫患儿（例2）4岁8月龄时发作间期脑电图 示中线区（Cz、Pz）放电波及Rolandic区，右侧著 图3 以局限于下肢癫痫性负性肌阵挛（ENM）起病的癫痫患儿（例9）6岁时发作间期脑电图 示中线区（Cz、Pz）放电波及左侧Rolandic区，并存不同步左侧Rolandic区放电 图4 以局限于下肢癫痫性负性肌阵挛（ENM）起病的癫痫患儿（例1）发作期脑电图 患儿3岁时监测到1次右下肢ENM，表现为站立时右侧下肢无力导致站立不稳，发作期脑电图与中线区放电具有锁时关系，波及左侧Rolandic区，伴右下肢肌电静息 2．局限于下肢的ENM首发并病程中出现其他发作类型： 7例患儿在病程中出现其他癫痫发作类型（表2），包括睡眠中局灶运动性发作（7例）、不典型失神（1例）、累及下肢以外的ENM（1例）、下肢正性肌阵挛（1例）。5例在局灶性发作出现后仍有局限于下肢的ENM，诊断为BEVS合并BECTS；2例在局灶性发作出现后局限于下肢的ENM消失，诊断为BEVS演变为BECTS。7例中男4例、女3例。首发的局限于下肢ENM起病年龄为（3.5±0.7）岁，局灶性发作出现的年龄为（4.1±0.6）岁，间隔时间为1个月~1年。1例有新生儿缺氧史，2例有癫痫家族史。所有患儿起病后智力、运动发育均有不同程度倒退。脑电图首次记录到中线区放电的年龄为（5.1±0.8）岁，其中5例波及Rolandic区，2例并存不同步Rolandic区放电。中线区棘波以1个或2个中线区电极为著，6例中线区棘波在中线区电极Cz和Pz波幅均著，1例Pz为著。2例脑电图监测到下肢ENM发作期，表现为站立时一侧下肢无力导致站立不稳，发作期脑电图与中线区放电具有锁时关系，波及Rolandic区，甚至可波及广泛。1例脑电图监测到上肢ENM发作期，表现为直立伸臂诱发试验时左侧上肢下垂一下，发作期脑电图示右侧中央-顶区放电。6例脑电图演变为ESES放电模式，出现年龄（5.2±1.0）岁，诊断为ABPE。3例进行多次脑电图监测，分析发现局灶性发作出现后脑电图记录到与中线区放电不同步的Rolandic区放电。7例患儿末次随访年龄为5.9岁（4岁5月龄~9岁10月龄）。至末次随访时使用的抗癫痫药物种类0~5种。1例（例8）曾用奥卡西平和卡马西平治疗，奥卡西平无效，卡马西平加重病情；1例（例12）曾用奥卡西平治疗，具体疗效不详，其曾因频繁局灶性发作和ESES放电接受过激素冲击治疗并序贯口服，发作明显减少，同时ESES放电得到改善。 正中矢状窦或颅顶区的癫痫样放电很少受到关注，既往学者强调脑电图记录包括中线区电极的重要性，以定位源自矢状窦旁或近中矢状面脑区的癫痫样电活动[10]。中线区放电往往由于泛化或转移到其他脑区而易被忽略。儿童良性局灶性癫痫患儿的临床发作症状与癫痫样放电密切相关，反映了特定脑功能区的过度兴奋，如BECTS中代表双侧面部和口咽部的低位Rolandic区（躯体感觉皮质）、Panayiotopoulos综合征中涉及自主神经网络[11]。ENM被定义为短暂的肌肉活动抑制（持续50~400 ms），与对侧皮层的癫痫样电活动有锁时关系，之前没有肌阵挛[5]。本课题组前期总结了27例伴有局限于下肢ENM发作、脑电图示颅顶（中线）区癫痫样放电的良性局灶性癫痫患儿，发现局限于下肢的ENM与中线区放电密切相关，且局限于下肢的ENM与中线区附近参与支配下肢的大脑半球皮质解剖学位置一致，认为其可能代表儿童良性局灶性癫痫疾病谱中的一种特殊综合征，并提出将该综合征命名为'BEVS' [12]。由于局限于下肢的ENM不常见且易被忽略，尤其当其作为首发甚至唯一的发作类型时更不易被识别，因此本研究重点关注与中线区放电密切相关的局限于下肢的ENM，描述了一组以局限于下肢ENM起病的BEVS患儿，提出这一特殊现象希望能够得到临床医生更好地认识。中线区癫痫样放电不仅可导致ENM，还可引起局灶性发作等其他发作类型。此外，中线区放电亦可见于脑萎缩、脑室扩大和额叶病灶等结构性癫痫中[13]，本组所有患儿均排除结构性病因，起病前神经系统检查及智力、运动发育正常。 北京大学第一医院儿科脑电图病房7年间监测到发作间期颅顶（中线）区放电的发生率为7.83%。中线区癫痫样放电在儿童中更常见，通常10岁前出现，与临床癫痫发作密切相关，尤其是局灶性发作[13,14]。良性局灶性癫痫患儿的放电由特征性双相或三相棘波或尖波组成，可被睡眠激活[15]。本研究中'良性'或'功能性'中线区棘波的发生率为0.54%，与既往研究一致[15,16]。本组共纳入13例以局限于下肢ENM作为首发症状的BEVS患儿，占所有伴有中线区放电患儿的7.43%。女性略多于男性，与既往报道的BECTS患儿男性略多不同[17]。本组患儿多在4岁前起病，近一半在3岁前起病，与典型BECTS起病年龄相比较早[18,19]。既往报道仅有少数（<10%）BECTS患儿发生非典型演变[20]，本组7例病程中出现ESES放电，其中6例病程中同时出现局灶运动性发作及不同程度的智力、运动发育倒退，符合ABPE的诊断标准。这些差异均提示BEVS可能代表良性儿童局灶性癫痫疾病谱中的一种特定癫痫综合征，局限于下肢ENM为BEVS的一种特殊现象。尽管具体机制尚不明确，但相对较早的起病年龄和多个脑区的受累可能使以局限于下肢ENM起病的BEVS患儿更有可能出现ESES现象，发生不典型演变。此外，本研究中4例患儿脑电图监测到局限于下肢的ENM发作期与中线区放电具有锁时关系；5例患儿复查多次脑电图，分析发现随着局限于下肢的ENM症状的改善，发作间期中线区放电在频率或幅度上均有显著降低；3例患儿在局灶性发作出现后脑电图记录到与中线区放电不同步的Rolandic区放电，均表明局限于下肢的ENM与中线区放电密切相关。另外，1例病程中亦出现下肢正性肌阵挛，表明中线区癫痫样放电不仅可引起下肢较为常见的ENM，也可能引起正性肌阵挛。目前，仅有2项研究报道了6例患儿由于一侧下肢突然无力导致跌倒作为首发且唯一的发作类型[7,8]，认为由Rolandic区放电所致，但均没有注意到相比更为突出的中线区放电，中线区放电可能由于泛化或转移到Rolandic区而被忽略。 Panayiotopoulos等[17]认为，儿童良性局灶性癫痫中一种综合征的临床和脑电图特征可能演变为另一种综合征或与另一种综合征并存，如BECTS演变为Panayiotopoulos综合征或与之并存，依据两个癫痫综合征起病年龄的次序，BETCS几乎不会再演变为Panayiotopoulos综合征。 '良性'或'功能性'棘波可能由中央颞区转移至其他区域，反之亦然[11]，同样支持这一观点。本组多于半数患儿于起病后1个月至1年出现与BECTS患儿相似的睡眠中局灶运动性发作，演变为BECTS，其中5例BEVS与BECTS并存。这表明BEVS同样可以随着'良性'或'功能性'中线区放电的泛化或转移，与BECTS并存或演变为BECTS，并可能随着ESES放电现象的出现进而演变为ABPE。同时，随着Rolandic区'良性'或'功能性'棘波泛化或转移至中线区，BECTS也可能演变为BEVS，局限于下肢的ENM在病程中出现，可能与ABPE中通常描述的ENM相混淆而被忽略，此种情况一般不会影响癫痫的及时诊断和治疗。然而，当局限于下肢的ENM作为首发类型时很容易被忽略，以致无法正确认识到BEVS这种特殊的良性局灶性癫痫综合征，导致漏诊或误诊。 据报道，某些抗癫痫药物，如苯妥英钠、卡马西平和奥卡西平可加重ESES，甚至诱发儿童良性局灶性癫痫中ESES的出现[21,22]。本组1例不伴ESES放电的患儿经奥卡西平治疗后病情加重而停用。1例不伴ESES时曾接受奥卡西平治疗3个月无发作，随后复发，且出现ESES。1例伴ESES的患儿经奥卡西平治疗无效，卡马西平加重病情。同时本研究结果表明BEVS可能更容易出现ESES放电进而发生不典型演变，因此奥卡西平和卡马西平此类药物在BEVS患儿更应谨慎应用。激素被认为可有效改善甚至消除ESES放电现象[23,24]。本组2例患儿曾接受激素治疗，1例因频繁跌倒接受治疗，不伴ESES放电，激素治疗后发作基本控制；另1例因频繁局灶性发作和ESES放电接受治疗，治疗后发作和ESES放电均得到有效改善。因此，对不伴ESES的良性局灶性癫痫患儿，激素亦可用于改善临床发作，但更应谨慎考虑不良反应，权衡利弊。 本研究总结了13例以局限于下肢ENM起病的BEVS患儿，以局限于下肢ENM为首发症状为BEVS综合征的一种特殊现象，该组患儿病程中可演变为BECTS或与BECTS并存，并有可能进一步演变为ABPE。以局限于下肢ENM起病的BEVS患儿出现ESES放电现象发生率较BECTS患儿更高，因此更应谨慎选择奥卡西平和卡马西平此类药物。与中线区放电相关的局限于下肢ENM及其相关的癫痫综合征BEVS应该得到临床医生的认识，患儿以局限于下肢ENM起病时应关注脑电图是否有中线区放电，及时认识到本综合征，以免延误诊断和治疗。本研究样本量较小，随访时间尚短，尚不能明确患儿疾病进展和预后。 '良性'或'功能性'中线区棘波除了导致少见的局限于下肢ENM外，更多可表现为累及下肢的局灶运动性发作，未来还需要进一步收集此类病例进行研究，有助于更好地定义BEVS这一癫痫综合征的电临床特征。 参考文献（略）
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