from Acta Neuropathologica Communications
by Stanford University Medical Center
“我们的数据表明，酒精和阿尔兹海默症的易感基因可能会使人类面临更大的阿尔兹海默病的发病和进一步恶化的风险。
这个结论是基于我们的病人来源的细胞研究和动物研究结果来的，未来应该对人类进行进一步的流行病学研究。”
---资深作者，转化医学教授Mochly-Rosen
“我们的身体在许多病理刺激下都能产生自由基，例如当我们感冒、有慢性病或者有压力时等等。
这些自由基会形成有毒的醛类物质，而ALDH2酶的作用就是清除这些有毒化学物质。一旦这些醛类物质累积起来，它们破坏的第一个细胞器就是含有清除醛类的酶的细胞器：线粒体。
这种恶性循环最终导致线粒体活动减少，受损的线粒体进一步导致自由基增加，在阿尔兹海默症的情况下，这会导致神经元死亡。”
---化学与系统生物学教授 Daria Mochly-Rosen博士
乙醛脱氢酶2基因（ALDH2）的一种常见基因变异，与喝酒后脸红有关，主要是因为变异会导致编码的乙醛脱氢酶2活性大大降低，而这种酶是酒精代谢过程中的关键酶，因此其缺陷会导致酒精代谢的有毒产物乙醛累积，于是身体会对毒素的存在做出反应，出现潮红和炎症。
这种突变在东亚人群中很普遍，约有30%~40%的亚洲人携带[1]，携带这种基因突变的人对酒精的脸红反应有时被称为“亚洲人脸红”。
此外，在全世界范围内约有5.6亿人携带这种变异，占世界人口的8%。了解酒精与阿尔兹海默症相关的基因之间的关系影响非常大，因为一大群人可能会在不知不觉中通过经常饮酒损害他们未来的健康。
据来自斯坦福大学医学院研究人员12月12日发表在《神经病理学学报通讯》（《 Acta Neuropathologica Communications》）杂志上的一项研究显示，ALDH2基因的这种突变会增加阿尔兹海默症患者细胞和小鼠细胞的损伤。
细胞研究
已有东亚人群的流行病学研究表明，导致饮酒后脸红的ALDH2基因变异与阿尔兹海默症之间存在关联，但是也有其他研究没有发现这两者间存在的联系。
为了进一步探索该变异的可能作用，研究人员利用取自20名阿尔兹海默症患者的细胞进行体外培养。
其中一名患者的细胞携带ALDH2突变，也被称为ALDH2*2。尽管这份细胞样本产生的ALDH2*2蛋白水平与正常细胞相同，但是其中的缺陷蛋白只有一小部分能力分解乙醛。与正常细胞相比，ALDH2*2细胞会产生更多自由基及4-HNE（ALDH2酶分解产生的毒性物质）。
当缺陷ALDH2*2蛋白被一种小分子Alda-1（能够与ALDH2酶催化位点结合使其恢复催化功能）修复后，自由基的水平降至正常水平。
在阿尔兹海默病患者ALDH2或ALDH2*2细胞中加入酒精会导致自由基增加，但是在ALDH2*2细胞中自由基增加更明显。Alda-1分子能够逆转这些效应，但是并不能完全逆转。
这些研究结果表明，酒精会损害由ALDH2酶保护的细胞，而且这种损害在阿尔兹海默症患者的ALDH2或ALDH2*2细胞中更为严重。
小鼠研究
为了进一步搞清酒精与ALDH2酶之间的关系，研究人员对携带ALDH2*2基因的小鼠进行了研究，这些小鼠持续11周每天被注射酒精，以模拟长期饮酒。
与细胞培养结果一致，研究人员发现注射酒精后，携带ALDH2*2基因的小鼠比正常小鼠产生的自由基更多。
不仅如此，这些携带ALDH2基因变异的小鼠比正常小鼠累积β淀粉样蛋白及活性tau蛋白也更多，而这两种蛋白都是阿尔兹海默症的标志物，使用能够纠正缺陷ALDH2酶功能的小分子Alda-1后，这两种阿尔兹海默症标志蛋白减少。
此外，在注射酒精后，这些ALDH2酶功能缺陷小鼠比正常小鼠神经炎症迹象更多。神经炎症/神经系统炎症，通常是由大脑损伤、感染或者衰老过程引起的，但最新的研究发现，慢性神经炎症会恶化神经退行性疾病的发展，如导致阿尔兹海默症的发生。而使用Alda-1小分子治疗可以减少这些神经炎性蛋白在小鼠体内的累积。
研究人员还从正常和ALDH2*2小鼠的大脑中取出细胞进行培养，发现酒精不仅会导致神经元中自由基和神经元死亡蛋白水平的升高，还会导致星形胶质细胞（为神经元的功能和维持提供支持）中的这两种物质水平升高。使用Alda-1小分子处理同样可以减少酒精引起的培养神经元细胞的不良变化。
展望未来
这项研究的发现表明，酒精和ALDH2在阿尔茨海默病中扮演着一个此前未被发现的角色。
研究人员认为由于这项工作是在细胞培养和小鼠中进行的，因此需要在大规模的人类流行病学研究中进行进一步的验证，以确定具有ALDH2*2突变的饮酒人士是否以高于平均水平的比率发展为阿尔茨海默病。
这类研究有助于确定在世界老龄化人口中，减少酒精摄入和使用诸如Alda-1等化合物进行治疗，是否可能减轻阿尔茨海默病。
参考文献：
[1] 高沿航. ALDH2 缺陷促进酒精性肝癌的发生[J]. 临床肝胆病杂志, 2019 (2019 年 08): 1774-1774.
[2] Amit U. Joshi, Lauren D. Van Wassenhove,et al. Aldehyde dehydrogenase 2 activity and aldehydic load contribute to neuroinflammation and Alzheimer’s disease related pathology[J].Journal of Clinical Psychiatry,2019.
编辑：晨晨
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